化学原料药的质量控制思考分析

王博夫，

摘要：近年来，制药医药行业正处于迅猛发展中，企业生产设备日益完善，制药技术在不断突破。化学原料药是对发挥药物药理作用具有积极促进意义的活性成分，有着极其复杂的生产工艺。在制药技术不断突破创新的背景下，化学原料药制备工艺也有了质的提升，但与发达国家相比，还存在不小差距。化学原料药生产是药品生产过程中的重要环节，化学原料药生产期间极易受到设备、人员等因素的影响，导致原料药生产质量存在不合格的风险。在化药领域被广泛使用，保证其原料的质量，也有利于保证后期制剂产品的安全性。

关键词：化学原料药；质量控制

引言

在确定化学结构或组成的基础上，应将原料药用于质量研究，并参照现行版的国家药品标准工作手册制定质量标准。一些中国药典附录已经详细规定了常规的测定方法，但该方法本身可能未得到验证，但应明确指出用于报告药物测定的特殊预防措施。

1化学原料药的质量控制现状

1.1管理因素

原料药生产过程的管理关系着生产质量，在原料药生产期间，为了避免出现药品污染等问题，原料药设备应遵守相应的标准规范，而制药技术的快速发展，使得相应的配套设备开始更新换代。但是，部分药企依然采取原有的设备管理模式，只是简单地对设备进行性能、安装、运行确认。同时，对设备的维护缺乏系统化的管理模式，相对忽略了设备运行的安全性，因而在实际生产中出现各种质量问题，严重影响药企生产效率以及生产质量。

1.2工艺因素

原料药质量不能仅依靠最终的质量标准来进行控制和保证，必须对整个生产工艺过程加以严格控制。如何对生产过程进行有效而全面的控制是保证原料药质量的关键。原料药工艺的变化将导致原料药杂质种类不同，最终影响产品质量，因此生产过程不能随意变更工艺过程和参数。原料药生产企业应在工艺经验的基础上，深入了解物料、中间体等的属性，研究关键物料与关键合成工艺之间的关系，建立关键工艺参数合适的设计空间，以便某个工艺参数在一个确定的操作范围内变化时，不会影响原料药质量。基于QbD理念，企业应在工艺开发阶段选择平顶型反应，避免尖顶型反应；应在生产工艺规程中明确关键控制步骤及关键工艺参数，并在岗位操作规程中明确操作过程和控制范围。需要关注的内容包括投料比及投料顺序、升/降温速率、反应温度范围、离心过程淋洗、干燥温度及真空度、粉碎筛网目数及总混时间等，这些都会在不同程度上影响产品的杂质、晶型及粒度分布情况等，最终影响产品质量。

1.3物料因素

原料药生产过程是物料的流转过程，物料管理是原料药质量管理的核心，物料的质量及管理水平直接影响原料药的质量。所有与原料药生产有关的物料，包括关键起始物料、工艺助剂、催化剂、中间体及包装材料等，均要符合预定质量标准方可投料使用。关键起始原料作为原料药的重要结构片段，是决定原料药质量的重要组成部分。起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应中的转化产物可能会被带入到原料药中，从而影响原料药质量。因此，应根据起始物料生产企业提供的合成工艺路线及所用溶剂，对起始物料中的杂质及各反应工序可能产生的杂质进行全面的分析评估，制定质量标准，最大限度地降低可能引入的杂质。物料贮存条件应符合要求，避免因贮存不当而影响物料质量。同时应做好物料状态标识，包括物料名称、数量、质量状态等；使用物料时，一定要双人复核，避免出现将未检验或不合格物料投入使用，甚至投错物料的情况。对于生产过程的中间体，一方面要根据研发阶段确定的质量标准进行检验，确保符合标准后进入后序生产环节；另一方面，要对中间体进行储存稳定性研究，并严格按照确定的储存条件和时限进行管理。生产过程中若需使用回收溶剂，要做好回收溶剂的标准控制，并进行回收溶剂工艺验证，避免将回收溶剂中的杂质带入原料药。

2化学原料药的质量控制优化

2.1管理风险优化措施

首先，注重设备的维修。原料药设备在日常生产过程中可能会出现各种小摩擦现象，需要维修或者更换其中失效的零部件，以保证其正常运行。根据设备的磨损情况，将设备维修分为中修、大修，中修主要是根据标准要求管理设备的精度，当设备功能达不到相应的要求，则需要更换零部件；设备大修主要指的是对一些磨损的基准件进行修复，将设备的主体拆卸下来进行检修或者更换，进而提升设备的精度，恢复设备的功能。其次，加强原料药设备的管理，根据设备的实际情况以及说明书，做好相应的维修、预防计划，并按照一定的周期进行维修。原料药设备中有许多搅拌型设备，应定期对其进行保养，并加强后期维修，设置检修轨道，便于操控设备的进出厂。同时，原料药设备的材质相对脆弱，很容易出现损坏，导致维修频率较高，工作人员可以借助同类设备更换零部件，或者加强后期维修，有效降低风险的发生频次。

2.2成立制备工艺质量控制标准，确保制药安全性

若要成功制备化学原料药，离不开严格制备工艺标准的约束。只有紧抓制备工艺各环节质量，才能最大限度地保障制药质量和安全性。研发新药时，需严格检验制备试剂和起始原料。参考制备工艺质控标准，详细注明试剂和原料的化学名称、结构、分子式。在申报注册阶段，详细标记试剂和原料的化学性质、特征和所含杂质。依照已发表参考文献对试剂和原料进行辅助标记，在申报注册时随研究资料一起提供。新型化合物则需依照试剂和原料检测结果，成立新的检查标准，并做好该化合物稳定性、分子式、杂质等研究内容的详细标记。

2.3加强对制备工艺细节的质量控制，不断降低杂质水平

化学原料药的制备过程包含众多环节，从整体来说，可谓是一项复杂且艰巨的任务。在制备化学原料药时，需严格检验各制备工艺环节的细节和质量。一般来说，化学原料药的制备由确定目标化合物、设计合成路线、制备目标化合物、结构确证等六个阶段组成。各个阶段都需研究人员投入百分之百的精力去深入研究并持续推敲改进，保证无任何操作失误等不良现象，最大限度地确保制药工作的可行性。若已完成化学原料药的后期制备工作，还要全面检查、综合评估新药品性能和特征。所以，在制备化学原料药的过程中，先进制备工艺技术作为先决条件，其重要性不言而喻，但各制备环节的质量同样不可忽视，只有严抓细节，才能有效提升制药质量，将杂质水平降低到最小范围内。

2.4物料风险管控措施

首先，建立完善的供应商审计制度，对于文件归档提出合理的要求，确保供应商各项档案的完整，避免缺失而影响工作的正常进行。同时，定期对审计资料进行检查，一旦资料发生任何变化，应及时更新，对于比较重要的物料，应在现场完成审计工作。其次，在审计期间，应制定完善的审计方案，结合生产水平、生产条件等多方面因素进行全面考虑，最终由质量管理负责人进行签批。针对完成采购的物料，先进行质检，在确保质量合格之后才能够入库。在物料储存期间，应严格按照仓库管理制度进行分类储存，并标明相应的代码批号等信息。

结束语

基于上述研究内容，化学原料药生产过程中的质量风险因素主要体现在人员、设备、物料、文件、环境等方面，生产企业应做好质量风险管理体系建设，识别生产过程中可能存在的质量风险，明确工作重点和方向，抓住化学原料药生产过程中的细节和关键环节，提前采取风险控制措施，持续完善质量风险管理体系，才能够保证上市药品的安全性、有效性，保障人民群众的用药安全。

参考文献

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