原料药生产场地变更对原料药质量的影响分析

许超

摘 要：原料药指的是用于生产各类药物制剂的原料药，通常由化学合成、植物提取或生物技术制成，原料药的质量直接影响着医药制剂的质量，因此在医药生产过程中应该对原料药的质量进行严格的控制。近年来，药品上市后，原料药生产场地地址发生变更较为常见。原料药生产场地地址发生改变极有可能影响到原料药自身的质量，进而影响到制剂的效用。基于此，并结合相关指导原则，文章已经做出了比较详尽的研究，并总结了在原料药生产场地地址发生改变时需要注意的影响，以供学者进一步探讨与研究。

关键词：原料药生产地；场地变更；原料药质量

引言

原料药质量是在合理的产品设计的基础上，并经过对所需要的原料药和制造流程进行监控管理而达到的。原料药生产企业是指在使用医药产品时，作为原料药的一个活性成份并且只有加工才可以形成原料药制剂的某种物料或物质的混合物。在原料药生产场地地址实际转移过程中，原料药的质量变化频频出现。针对原料药的质量变化，主要包括了本身因素与外在因素。本身原因主要有生产工艺的变化、产线布局的调整等。而外在因素主要包括质量体系以及生产人员、分析人员等发生变化，不符合要求等。

第一章 原料药质量的主要考虑

1.1 原料药杂质的分类和来源

原料药中的杂质，根据其来源以及物理化学特点可以分成三种，即有机杂质、无机杂质和残余溶剂。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。应对在原料药中实际存在的含量大于鉴定阈值的杂质以及稳定性研究过程中发现的含量大于鉴定阈值的杂质予以鉴定。通常，有机杂质的杂质检查项为：每种特定的已鉴定杂质、每种特定的未鉴定杂质、任何不大于鉴定阔值认可标准的非特定杂质、杂质总量。

无机杂质，是指在原料药生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。

残余溶剂，是原料药或辅料生产过程中使用的有机溶剂，例如乙醇、二氯甲烷、甲醛等。

值得注意的是，上述的分类仅针对于化学原料药。对于生物类制品、多肽类或者寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制备中间体的半化学合成类原料药、中药等并不绝对适用。目前，发酵制备中间体的半化学合成类原料药仍按照化学原料药进行注册，参照化学原料药进行质量杂质研究是可以被接受的。

1.2 原料药生产场地地址发生变更后质量研究的主要考虑

原料药产品进行变更后，原料药中的质量情况（主要为杂质分布）就有可能会出现相应的改变，所以如何才能对杂质做出合理有效的管理，对原料药安全产生很大的作用。

生产场地地址变更后需要未有新增任何不大于鉴定阔值认可标准的非特定杂质、已鉴定杂质以及杂质总量等未发生明显含量变化、其他质量项目未有明显变化（需要在变更前批次范围内）。同时，如转移过程中发生可能引起无机杂质（如反应罐材质由搪玻璃变为不锈钢可能引入镍等金属元素）、溶剂残留（如溶剂使用量发生改变）等应符合杂质研究的相关规定。若无机杂质、溶剂残留未有种类变化，且已在注册标准时进行考虑，那么均在标准限度范围内即可。同时，由于有机杂质包含稳定性研究过程中发现的含量大于鉴定阈值的杂质，所以稳定性研究过程中不应与变更前稳定性研究发生明显质量变化。

综上所述，场地转移的质量研究主要包含成品在注册标准中质量项目的生产场地地址变化前后的比对、成品的有机杂质的生产场地地址变化前后的比对、成品稳定性过程中质量项目的生产场地地址变化前后的比对、成品稳定性过程中有机杂质的生产场地地址变化前后的比对。同时建议对中间体/中间产品在注册标准中质量项目的生产场地地址变化前后的比对、中间体/中间产品的有机杂质的生产场地地址变化前后的比对、中间体/中间产品稳定性过程中质量项目的生产场地地址变化前后的比对、中间体/中间产品稳定性过程中有机杂质的生产场地地址变化前后的比对。

第二章原料药生产场地地变更进行关注的关键内容

2.1 人员变化

建议生产场地地址变化前后的生产、检验人员一致（如在产品生产地址变换前的原生产、检验人员）。如不能一致，可考虑均在变化后生产地址工作一段时间、且对生产工艺、检验拥有足够经验的人员，也可以被认为是具有相同的人员素质。

2.2 质量保证体系变化

建议生产场地地址变化前后的质量保证体系一致，如采用相同的物料进场、中间产品检验放行规定等。对于质量标准、生产/制备工艺规程等技术文件，也应采用同一套技术文件，如不能一致，应有对应的转移交接，确保交接后的技术文件能够满足生产、检验需求。

2.3 生产线变化及可能的质量变化

应对生产场地地址变化前后的所使用的生产设备的厂家、型号、原理、材质、技术参数进行比对，需要说明变更前后的生产设备均能够匹配生产工艺，不会带来不良影响。

当原理、材质发生变化时，应更多的考虑是否有可能引入新的杂质或者无法满足工艺能力，应作出相应的研究评估工作进行说明。

2.4工艺变化

应对生产场地地址变化前后的生产工艺情况，如处方、生产工艺、批量等进行比对。如发生变化，应按相应的工艺变更进行关联处理。

2.5 质量变化及检测方法的合理性

当考虑具有质量变化的风险时，需要进行研究以控制可能的风险。需要重视有关杂质的检验手段的适用性，必要时应有检验方法的选取说明和经方法验证证明方法的可行有效。

另外，往往可能存在无法直接检出但是可以通过稳定性研究反映的质量变化情况，故需要对稳定性情况进行比对，以保证场地转移变更前后原料药及其中间体的稳定性未发生变化。

第三章 结束语

介于上述分析中可知,由于原料药生产产地地址变化对原料药品质、安全以及有效性等均有很大的影响,所以需要更全面客观的资料加以评估。公司在选择是否变更后,除需要充分考虑原料药生产制造成本之外,更需要充分考虑原料药的品质与效果。一旦原料药产地变化可能对药物品质产生不良影响时,对原料药的品质做出保障,确保原料药品质前后保持一致。此外,各地国家不良反应监测中心也应该加强对原料药产地发生改变时原料药的抽检力度,从根本上促进制药公司保障原料药的产品质量。

参考文献：

[1] ICH Q3A 27.ICH Q3A  Impurities in new drug substances.

[2].ICH Q3B 28.ICH Q3B. Impurities in new drug products

[3] 《化学药物杂质研究技术指导原则》

[4]邹银奎.原料药产地变更对原料药质量的影响分析[J].临床医药文献电子杂志，2020，7(32):194.DOI:10.16281/j.cnki.jocml.2020.32.168.

[5]周叶子，张增平.原料药产地变更对原料药质量的影响分析[J].科学技术创新，2019(26):36-37.

[6]王丽宇.原料药产地变更对原料药质量的影响[J].中国高新区，2018(13):279.

[7]吴晓明，郑强.原料药产地变更对原料药质量的影响[J].中国新药杂志，2014，23(12):1382-1389.