原料药生产中结晶工艺研究

郑波

摘　要：在原料药生产的过程中，原料药的生产成本与质量很大程度上取决于结晶工艺的各项参数。因为在实际生产过程中，结晶工艺是原药料生产的核心技术，但是现实中在原料滞后、设备、技术等方面却存在着着很多问题，本文主要针对原料药在生产过程中结晶工艺和其溶解度、温度的关系，并对生物制药在生产过程中结晶工艺出现的问题加以剖析，并对问题出现的原因进行总结，然后提出了科学合理的优化方法，从而帮助解决有关问题并优化结晶工艺。

关键词：原料药；工艺优化；结晶工艺；生物发酵

原料药在生产过程中经过微生物发酵、化学半合成、合成等方法，和天然原料里分离药物通过组分，再通过一些化学反应把它制造为包含活性成分的药物。如氯霉素、青霉素等抗生素类的药物。经医学研究的发现，决定药品活性和成效主要取决于此类药物的分子排列方式及其组分，而影响组分分子排列的核心因素，取决于生产溶解度、温度，同时它也是原药料在生产过程中结晶工艺控制的主要参数。在原料药生产的过程中，结晶工艺的标准都会引起大部分情况的发生。经过改变加工环境与工艺标准的把控，可以帮助优化结晶工艺。这样可以达到较好的结晶效果，同时保证原料药生产的质量，而且也减少了原料药在生产过程中的总体能量消耗，进而提升其综合成效。

一、结晶工艺的含义

在特定的工艺标准下，经过化学反应导致分子有序排列从而结晶的一系列过程叫做结晶工艺。晶体的化学分子构造具有很强的稳定性且化学成分单一，并且结晶工艺也由于其成本低、易操作成为了精制原料药的最佳选择。

二、结晶工艺过程中出现的问题

（一）、温度有关的设备问题

设备的选取不但对结晶的效率、质量，而且对于其生产成本造成了一定的影响。从长远考虑，更替先进设备和节能设备，以及设备的导热性能、防腐性能、热交换性能和降温性能等都有所改良，这样以来，不但减少了由于生产药物在其表层结垢造成的生产效率降低，还可以节能减排，从而保证药品生产的质量。当前，市场上的不锈钢不利材质和玻璃材质等设备性能较为良好，公司可以经过购买这些性能比较良好的设备来促进结晶工艺的提升，优化原料生产系统。

（二）、 结晶技术条件的问题

在现实生产过程中，结晶的效果不好和很多因素息息相关。例如就拿溶剂来讲，一种溶剂对于非常复杂的成分，很难与之相对应，因此结晶效果很受影响。它也是传统一种溶剂结晶工艺制造出的晶体产品质量不好的原因之一。

注重对结晶技术条件的科学控制，是影响结晶成效质量的核心。对不同结晶技术而言，提纯时对于晶体排序的掌握、溶剂的选取、去除杂质的效果、控制反应速率、把控溶解温度等都是结晶工艺技术的核心条件。溶剂的选取对于能否析出甚至高效析出结晶体是非常重要的。对于不合适溶解溶质的溶剂都会对晶体析出的流畅度和彻底性造成影响。溶解温度很高时，其生物活性会越高，反之，溶解温度稍低时，那么其生物活性降低。结晶反应的越迅速，晶体成形的就越慢且杂质很多，结晶排序形成的品质越差。

（三）、 晶型稳固性问题

在具体的生产工艺过程中，原料药如果是纯铜的，晶核晶体主动成形周期较长，会对其稳固性及其效果造成一定的影响。为加强晶体构造稳固性，可以选一点晶种加入到溶液中，促进晶核结晶。

三、结晶工艺优化及问题解决方法

现阶段，盐析结晶、蒸发结晶、冷冻结晶、反应结晶、冷却结晶、熔融结晶、真空绝热冷却结晶等都适用原料药制作的结晶技术。由于不同结晶技术工艺特点不同，所以运用成效也不同。其中盐析结晶、蒸发结晶工艺和技术用于原料药生产最为普遍。下面通过盐析结晶和蒸发结晶来剖析结晶工艺。

（一）、盐析结晶工艺

在结晶体系当中需要加入媒晶剂才可以实现盐析结晶，使得溶质的溶解度在原溶剂上得到把控，进而很快的让溶质析出晶体眼，促进分离结晶的提升。媒晶剂一般包括液体、气体和固体等，在生产过程中通常要通过溶质状态选取媒晶

剂。此结晶工艺生产过程中，溶解度对于结晶效果起着非常重要的作用，所以做好溶质溶解度的把控工作是促进工艺优化的核心。

（二）、蒸发结晶工艺

蒸发结晶工艺的核心是经过减压、加压或常压来把控结晶工艺一系列的热蒸发，以蒸发为核心，以此来去除一些溶剂当中的结晶，经过不断的浓缩且不停的加强爆发程度，从而来形成结晶的一个流程。蒸发结晶工艺仅有一整套结晶器，结晶器设备包含了闪蒸罐、转料泵、蒸发室、换热器、换料泵、强制循环泵、出盐泵、盐分离器、冷凝器、离心机、冷凝管真空泵、沉盐器等构成。这个工艺的顺序是：原液预热→换热→蒸馏分离→进入强制循环泵再换热→二次循环→蒸发结晶→结晶沉淀→进入二效换热器换热循环以上流程→进入三效换热器后盐分离→三效蒸发→三效结晶→ 晶体干燥→沉盐→回收。此工艺需要把结晶流程反复操作三次，方能得到精美的结晶体，但结晶周期较长。所以可以把结晶工艺变成几个结晶器一起结晶，然后再反复操作，便可加快结晶速度，从而提升工作效率。

四、 结晶工艺实用案例 -- 青霉素G盐结晶工艺

青霉素G的澄清发酵液（pH3.0）经过乙酸丁酯萃取，水溶液（pH7.0）反萃取和乙酸丁酯二次萃取后，向乙酸丁酯萃取液中加入醋酸甲的乙醇溶液，可生产出青霉素G钾盐。青霉素G钾盐在乙酸丁酯中的溶解度极小。对青霉G的初始浓度加快搅拌速度，可得到粒度均匀、纯度高于90%以上的青霉钾盐结晶。将青霉素 G 钾盐用氢氧化钠溶液溶解，将 pH 值调到中性，再加入污水乙醇，采用真空共沸蒸馏处理，就可以获得纯度更高的青霉G钾盐产品。

结语：

综上所述，探究原料药生产过程中的结晶工艺问题及策略，对于制药公司实现结晶工艺优化有着非常深远的意义，所以必须加强重视并优化结晶工艺，从而促进结晶的质量。原料药制造的核心部分就是结晶工艺，但我们国家一大部分原料药制造的过程当中，依然存在着原料滞后、设备、技术等方面的问题。如此大的差别性，造成了形成结晶的反应时间漫长，还有非常高的成本预算，而且在制造的过程当中对于溶解度、温度的把控差别，造成成品结晶的差别也非常的大。要想把原料药在制造过程中存在的问题得到优化解决，必须注重对技术、设备、原材料等几个方向的研究，同时需要购买新技术、新材料、新型设备等，从而促进结晶技术的快速发展。

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