癫痫脑损伤与炎症免疫

段尉梅 张林明 *通讯作者

【摘要】 癫痫（epilepsy，EP）是一种由多种病因引起的反复发作性脑部神经元高度同步化异常放电致暂时性大脑功能失常为特征的慢性疾病；脑结构、神经细胞、细胞器及炎症因子等异常都可诱发癫痫，而无论何种脑损伤都有炎症反应的参与，本文将从上述结构说明免疫炎症反应与癫痫的关系。脑损伤可诱发或加重癫痫，癫痫亦可导致及加重脑损伤。

【关键词】 癫痫；炎症；脑损伤

癫痫（EP）是以反复癫痫发作为共同特征的慢性脑部疾病,癫痫发病机制非常复杂，近年来的研究显示，癫痫发作时大脑神经元的异常放电与神经递质、离子通道、神经胶质细胞、突触联系、遗传及免疫等异常因素密切相关，而癫痫发作及脑损伤之间则是相互作用，互为因果。

一、脑组织损伤

各种原因所致的脑组织损伤均可诱发癫痫，脑损伤直接导致神经元变性坏死，与新生的神经元、增生的胶质细胞形成新的异常网络，从而诱发癫痫发作。

1.海马：大量研究表明颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy,TLE）的发生与海马结构变化关系密切^[1]；海马特殊的环路结构使之具有“放大器”的效应，因而海马常常成为癫痫发作的起源地；而海马结构萎缩、神经元脱失和神经胶质细胞增生，是颞叶癫痫最主要的病理改变^[2]。Theodor等^[3]研究显示，从海马结构出现损伤到海马硬化可能是逐渐进展的过程，癫痫发作越早、越频繁、病程越长，海马硬化的程度越严重。同时，海马也是极易受损伤（肿瘤、畸形、炎症、血管性脑损伤等）的部位，上述原因引起海马出现病变，诱发癫痫发作^[4]。

2.皮层损害：皮层异常主要包括先天性皮层发育不良及神经胶质瘤、血管畸形等后天获得性损害致相邻的皮层发育不良^[5]；皮质主要产生脑电活动的电压和电场，当皮层异常时，脑电活动极易发生异常，在病理性诱发因素（如饮酒、劳累、感染等）作用下从而诱发癫痫。

3.丘脑：丘脑核团可调节癫痫发作的易感性且影响癫痫发作的传播，丘脑辐射连接丘脑与大脑皮层，丘脑辐射与大脑白质纤维束之间的连接称为丘脑-皮质环路^[6]。丘脑损伤（血管性、炎症等）可中断或改变正常丘脑-皮质环路，在癫痫发生发展中起重要作用。

二.炎症细胞异常

癫痫发作后，胶质增生和神经元丢失是癫痫病灶异常结构的主要表现，另外星形胶质细胞体积增大、功能紊乱及小胶质细胞的激活都参与了癫痫脑损伤的炎症反应。

1.神经元损伤：研究表明，癫痫导致的神经元凋亡与NMDA受体激活、细胞内ca2+超载、一氧化氮产生及基因表达的异常等多种因素相关。孔庆霞^[7]等研究中癫痫发作后24小时组患者MRI显示额顶叶及海马明显强化，强化区的神经元明显变性、坏死。在海人酸（Kainic acid，KA）颞叶癫痫大鼠动物模型中，海马神经元凋亡显著增加^[8]；而Engel等^[9]发现在颞叶癫痫患者海马内P53表达上升，并认为癫痫发作后受损细胞可以通过P53途径诱导凋亡；凋亡参与了癫痫发作后海马神经元迟发性死亡的过程。

2.星形胶质细胞:星形胶质细胞功能紊乱（如谷氨酸转运体、谷氨酸胺合成酶、谷氨酸脱氢酶的减少）导致的胞外兴奋性神经递质谷氨酸升高或同时伴有抑制性神经递质γ-氨基丁酸降低与癫痫发生发展具有密切关系^[10]。Xu等^[11]报道药物难治性癫痫患者胶质细胞较对照组有明显P53高表达，进而诱发凋亡；癫痫发作多伴有脑组织缺氧，而在缺氧情况下星形胶质细胞较神经元更易损伤进而发生凋亡,同时反应性星形胶质细胞活化后更容易发生死亡^[12]。

3.小胶质细胞：癫痫发作后的炎症病理损伤与小胶质细胞的增殖活化密切相关，小胶质细胞的激活是构成癫痫炎症损伤机制的重要环节^[13]。在癫痫动脉模型中，癫痫传播区域内神经元未见明显损伤时，该区域内小胶质细胞已经被激活^[14]；癫痫发作后海马组织中小胶质细胞的数量增多，在癫痫持续状态中，谷氨酸通过神经元NMDA受体的激活、钙离子内流、ATP释放等通路诱导大量小胶质细胞向神经元延伸，并通过P2Y12受体的反应^[15]，使ADP通过P2Y12受体途径诱发胞内钙离子浓度升高，从而产生动作电位，诱发癫痫^[16]。

三、细胞器：

癫痫发作后脑细胞内细胞器缺血，结构、功能发生改变，诱发炎症反应，进而增加癫痫再发易感性。

1.线粒体，线粒体在细胞能量代谢、细胞死亡调控、神经递质合成、脂肪酸氧化等过程中发挥重要作用^[17]。线粒体是癫痫发作后自由基生产的重要产所，又是氧化应激损伤的靶点，同时，线粒体的损伤及功能障碍可增加癫痫的易感性，加重癫痫所造成的神经损伤。相关研究表明，在海人酸颞叶癫痫大鼠模型中，海马神经元凋亡显著增加，并存在线粒体超微结构的改变（线粒体嵴肿胀和膜的完整性破坏等）^[18]

。同时在难治性癫痫大鼠海马线粒体内存在大量异常表达蛋白，可能参与癫痫耐药的发生^[19]。癫痫发作后，海马细胞内钙离子浓度显著增加，同时线粒体膜电位显著降低^[20]。而目前的研究已经证实，线粒体膜电位下降是促发细胞凋亡级联反应开始的重要环节^[21]。

2.内质网，是细胞中重要的钙离子储存库，可调节细胞内钙离子稳态、信号转导及细胞的应激反应。研究表明，脑细胞外钙离子内流及内质网内钙库的释放，导致脑细胞内钙离子浓度明显增加，可诱导癫痫脑损伤及癫痫发生^[22]。癫痫可影响内质网稳态，引起内质网应激，启动未折叠蛋白反应，从而引起细胞凋亡^[23]。

4. 炎症因子

癫痫患者存在免疫功能异常，固有免疫及适应性免疫因素参与了癫痫的发生发展过程，并对脑组织产生伤害。

1.白细胞介素（Interleukin，IL），白介素作为一种重要的细胞因子，参与神经系统的生长发育及各种生理活动的调节；进来研究表明癫痫患者IL-1β水平表达水平升高，可能通过激活胶质细胞释放神经活性分子（一氧化氮、前列腺素、神经递质及神经营养因子等）促进粘附因子的表达，并参与炎症反应^[24]，或直接调节神经元的受体表达水平，从而调节神经元的兴奋性^[25]；相关研究表明，在难治性癫痫患者及癫痫持续状态的患者致痫灶的神经元和胶质细胞的IL-1β及IL-1β mRNA等产物的表达均有升高^[26].IL-2有诱导惊厥发生的作用，动物模型脑室内注射重组IL-2可产生高波幅棘波、尖波或棘-慢复合波，同时使用IL-2抗体或纳洛酮后可阻断此现象^[27]。可见多种白介素均参与促进癫痫的发生发展。

2.肿瘤坏死因子（TNF），主要由激活的巨噬细胞分泌，是机体免疫调节系统中的重要组成部分；相关研究证实癫痫患者血脑屏障存在结构和功能异常，从而使TNF可进入中枢神经系统，TNF上调血管内皮细胞间粘附因子的表达，加速活化的淋巴细胞进入脑内，加剧炎症反应^[28]；在颞叶内侧癫痫患者手术切除的脑组织中可观察到TNF-α表达上调，而在非癫痫患者则几乎检测不到TNF-α^[29]；血脑屏障破坏，白蛋白进入大脑细胞外空间后可诱发星形胶质细胞的TNF-β信号通路激活，谷氨酸代谢受损、炎性因子表达增多，诱发兴奋性突触形成，从而加速自发性癫痫的形成^[30]。TNF可通过直接作用于神经元或者通过影响突触的结构和功能从而调节神经兴奋性，诱发癫痫发作。

3.干扰素（interferon，IFN），干扰素是一种具有免疫活性的蛋白质，研究表明，癫痫患者外周血IFN-γ浓度明显高于对照组，提示癫痫患者可能体内也存在自发性IFN-γ的分泌^[31]，干扰素在癫痫的发作中可能起到神经调质的作用。

4.趋化因子（Chemotactic factor），趋化因子可诱导外周白细胞通过血脑屏障进入中枢，近年来的研究还发现其能够调节电压门控离子通道从而具有神经调节的作用^[32]；Choi等^[33]研究发现有癫痫家族史的难治性癫痫患儿脑组织中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达明显增多；一种观点认为MCP-1能够趋化外周和中枢神经细胞迁移至炎症部位，导致组织损伤^[34]；Kalehua等认MCP-1本身既有神经兴奋性毒性^[35]。而在药物难治性癫痫患者手术切除的脑组织中也观察到趋化因子CCR5、CCL2以及CCR2均表达增高^[36]。

五、抗体

癫痫的免疫学发病机制，认为多种致病因素破坏正常血脑屏障而使外源性抗原与免疫活性细胞相接触，发生免疫反应产生抗体（抗谷氨酸受体抗体、抗神经节苷脂抗体、抗P30抗体等），也可使原有封闭的抗原暴露，刺激机体产生针对自身脑组织的抗体，与脑组织之间发生交叉免疫反应，作用于突触后膜，促使神经过度放电发生癫痫^[37-38]；相关研究发现脑梗死后癫痫患者血清IgA水平较梗死后无癫痫患者低，推测IgA参与癫痫的病理发生^[39]。

六、补体

补体系统是先天性免疫的组成部分，近年来研究发现在癫痫患者及癫痫动物模型中补体的表达均有增高，在药物难治性癫痫患者切除的海马组织的胶质细胞上检测到补体C1、C3、C4、C5B-C9以及相应的mRNA表达增多^[40]；李海波等^[41]研究发现癫痫患儿补体外周血补体C3水平升高，使血循环中补体及补体免疫复合物过多聚集，在脑组织中沉积后促使或加重神经元发电，促进癫痫的发生发展。

综上所述，在癫痫患者，各层面的脑损伤均对癫痫的发生、发展起到了重要作用，最终均导致脑损伤，因此，相关癫痫药物研究需从多方面、多机制考虑，针对不同损伤机制研发相应的抗癫痫药及癫痫后的脑保护药。

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