化学制药中生物催化技术的应用研究

1 刘宇飞 1 陈佳明 2 尹妍

摘要：生物催化技术相比于化学合成方法更加简单有效，在保护环境方面优势也更加明显，能够为制药企业创造更大的经济效益。本文对生物催化技术进行了概述，分析了生物催化技术的优势，并以酶催化技术为例，探讨了其在化学制药中的具体应用。

关键词：生物催化技术；化学制造；应用

生物催化技术指利用生物有机体、酶等发挥催化作用促使化学转化发生的技术。随着经济与科技的快速发展，生物催化技术慢慢进入人们的视野，并在人们的日常生活生产中得以广泛应用，在一定程度上提高企业经济效益、降低原材料损耗与生产成本，是实现资源节约型、环境友好型社会的重要措施。生物催化技术在生物技术的第三次改革浪潮中出现并发展，也是现代生物技术的主要标志之一。世界联合组织公开评价生物催化技术能实现工业的清洁高效生产，是未来工业发展的动力与希望。

1.生物催化技术研究的历程及特点

1.1生物催化技术研究历程

科学家在研究过程中发现有机生物体中含有一种能催化物质间反应的酶，称为物质酶，这种酶本身无变化，且没有苛刻的催化反应条件。而当时在制药生产中完全利用化学手段进行控制，具有高温、高压等严苛的反应条件，且单一资源能耗大。于是将生物酶引入了化学反应的催化中，开始了生物催化技术在化工产业中的应用步伐。由于蛋白质工程技术的快速发展，生物催化技术在药物中间体、精细化学等方面的应用范围越来越广。

1.2生物催化技术的特点。

第一，具有底物专一性。催化环节中的酶存在专一性的特征，也就是一种酶只能对一种特性底物产生催化作用。高度选择性是生物催化技术的重要特征，其在手性化合物等精细化学品的生产过程中能在一定程度上确保生成物的专一性，从而使生物催化技术在合成手性活性药物成分时充分发挥独特性的优势。第二，反应速度快。要想发生化学反应，必须使反应物分子获得能量，处于激发态，而催化剂可以有效降低活化能以实现快速反应。对比无机催化剂，生物酶具有更显著的降低反应活化能的能力，所以具有更好的催化效率、更快的反应速率。无数实践证明，酶的催化效率超过无机催化剂1000倍左右。第三，反应条件温和。酶通常在水、中性、常温等环境中发生作用，由于酶是从生物体中提取出来的，因此，它在温和条件下的活性最高，与无机催化剂相比，不需要高温高压环境，对设备要求低。第四，酶具有固定化特点，可实现催化剂的反复循环利用。一般情况下，酶的固定化是利用化学、物理手段把水溶性酶固定在固体材料上，保持其独特的催化活性，且能回收重复利用的技术。第五，生物催化剂在环境内能被完全降解。通常来说，生物催化阶段污染少，甚至没有污染且能耗少，属于环境友好型合成手段。生物催化能在一定程度上提升生产水平、降低成本，提高综合效益，还能有效解决传统制药过程中无法消除的问题，有效促进医药行业可持续发展。

2.生物催化技术的优势

在化学制药中生物催化技术主要包括以下特点。

（1）利用生物催化技术可以代替使用铑。铑作为有毒物质，很难通过吸附剂去除，并容易形成固体废物。

（2）在温和环境中转氨酶也能够反应，不需要高温高压的氢化环境，且传统氢化环节需要专门定制的高压反应管道，投入较大。对生物催化技术来说，仅仅考虑使用标准的反应器，并借助转氨酶省去多余的合成环节，促使总得率实现提升，在降低溶剂使用量的基础上，保证最终产品纯度更高。（3）具有安全的优点，能最大限度降低能耗，不需要投入过大的成

本。特别是从产品纯度角度来说，生物催化剂在不断进化的过程中，产品纯度也能随之提升。（4）生物催化技术相比于普通化学法，在绿色环保方面更具优势，这是由于其具备高效、高选择性、条件温和、环境友好等优点，在原料、催化剂等方面更加绿色化，未来在药物绿色工艺中将发挥更大作用。

3. 化学制药中生物催化技术具体表现

裂解酶在化学制药中的应用对 C-C、C-N、C-O 等不饱和键进行加成与消除，醛缩酶、转羟乙醛酶和氧腈酶等形成 C-C 方面，裂解酶催化小分子选择性较强，在化学制药中逐步得到了广泛应用。通过醛缩酶催化形成醛缩反应，能够延长醛至少 2~3个碳单元，这与化学醛缩反应相类似，主要在醛上加有稳定带负电的碳。以多巴胺为例，作为哺乳动物中枢神经系统的重要神经传递质，多巴胺是肾上腺素的前体，能够对急性循环系统不全、低血压等产生较好的治疗效果。反应中，底物为 3,4- 二羟基 -L- 苯丙氨酸，催化剂是相应的脱羟酶，能够完成对多巴胺的合成。在偶姻反应中，化学制药领域的典型例子就是通过裂解酶合成 L- 黄麻素的前体，反应使用的酶为丙酮酸脱羧酶，同时需用焦磷酸硫胺素作为辅助因子。

3.2 氧化酶在化学制药中的应用

化学制药中也常用到生物氧化反应。在生物催化技术应用中，氧化酶发挥着日益重要的作用，以丙肝病毒蛋白酶抑制剂、质子泵抑制剂埃索美拉唑等为例，均选用了氧化酶。植物雌激素松脂醇适用于多种疾病的治疗，可以达到保护机体的目的，在化学制药中也得到了应用。借助青霉菌的香草醇氧化酶与细菌漆酶，并选用丁子香酚合成松脂醇，成本投入不高，优化条件下能够发展为 1.6 g/L 的半制备规模。

3.3 还原酶在化学制药中的应用

生物酶催化剂在羰基官能团区域选择性与立体选择性等方面可以产生较好的效果，特别是还原合成手性药物中间体环节发挥着较大的作用。当新的微生物菌株由环境进行分离后，具有较好的羰基还原活性，并涵盖各方面的生化特性，主要表现在热稳定性与对有机溶剂的耐受性上。例如，叔丁基6-氰基-（3R,5R）-二羟基己酸酯在立普妥中属于重要的手性前体，主要通过 6- 氰基 -（5R）- 羟基 -3- 氧代己酸叔丁酯以还原酶还原的方式形成。乳酸克鲁维酵母内也可以提取出新的羰基还原酶 KlAKR，可以对 6- 氰基 -（5R）- 羟基 -3- 氧代己酸叔丁酯进行不对称还原。采取半理性设计方式，能够促使酶的活性得到提升，经过两轮基于同源建模和分子对接的位点饱和突变筛选，能够获得突变体 Y295W/W296L，相比于野生型 KlAKR，催化效率至少提高了 11.25 倍。

3.4 转移酶在化学制药中的应用

对底物分子糖基、氨基、甲基、醛基和羧基等特点基团来说，可以通过转移酶催化的方式，向其他底物分子进行转移，多种场合下供体为辅助因子，能够携带基团达到转移的目的。因此，应用转移酶时也需要使用辅酶，其中转氨酶是最为常见的转移酶，而辅酶则一般选择磷酸砒哆醛。该辅酶为维生素 B6 的衍生物，不仅应用于转氨基反应中，更是脱羟反应、消旋反应中非常重要的一种辅酶，反应期间先产生西夫碱，并结合酶的催化特性完成反应。转氨酶的底物特异性不高，能够迅速完成反应，在大规模合成非天然氨基酸中应用较多，能够达到手性药物生产要求。以 L- 丝氨酸为例，作为常见的药物氨基酸，可以通过丝氨酸羟甲基转移酶对甲醛、甘氨酸的催化，从而顺利进行合成。丝氨酸羟甲基转移酶在反应中所需辅助因子包括磷酸吡哆醛（PLP）、四氢叶酸，L- 丝氨酸在反应液内浓度为 0.2 mmol/L，在当前化学制药中应用前景非常广阔。

4.结论

1）表层钻井液体系，简单易配制，通过优化方案，时效提高，较好的满足了施工要求；

2）大位移井深井作业，井眼清洁、井壁稳定、摩阻大问题，通过室内分析研究，体系中润滑剂的筛选评价，选出最优PF-LUBE B应用于EZFLOW HT体系中，大大降低摩阻，抗温良好，HTHP滤失量小，储层保护得到改善。

参考文献

[1]刘瑶.制药中生物催化技术的应用探析[J].造纸装备及材料,2020,49(02):239.

[2]王军.浅谈化学制药中的生物催化技术的应用[J].科学技术创新,2018(29):192-193.