铜绿假单胞菌感染的抗菌药物治疗

尹加珍 1,＊，黄新武 2 ，赵怀碧 1 ，刘龙梅 1 ，李国春 1, #

铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)是⼀种非发酵需氧性革兰阴性杆菌，它在环境中广泛分布，尤其是在潮湿的环境中更易生长，甚⾄可以污染蒸馏水。铜绿假单胞菌菌株主要分离自住院患者，是引起医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎最主要的革兰阴性菌，据“中国CHINET细菌耐药性监测”资料显示^[1]，2018年上半年在全35家大型医院中，铜绿假单胞菌占临床分离菌种第六位。因此铜绿假单胞菌作为⼀种医院内的潜在病原体已引起了高度重视。本文就铜绿假单胞菌耐药性及感染的抗生素一般治疗原则做一简单总结。

铜绿假单胞菌既对⼀些抗生素天然耐药，又可在治疗过程中获得耐药性，这种特性有助于增强其细菌毒力。据可靠统计数据^[2]，2005年-2014年间，铜绿假单胞菌对抗生素的耐药率从低到高依次为：阿米卡星＜头孢他啶＜头孢吡肟＜环丙沙星＜庆大霉素 ＜美罗培南＜哌拉西林他唑巴坦＜亚胺培南＜头孢哌酮舒巴坦＜哌拉西林＜头孢哌酮＜氨曲南。10年间庆大霉素、环丙沙星、哌拉西林的耐药率上升最快。据CHINET 2018年上半年对7826株铜绿假单胞菌抗菌药物耐药率监测数据显示^[1]，高达93.4%菌株对替加环素耐药，35.5%菌株对替卡西林克拉维酸钾耐药，位居第二位，对多粘菌素B耐药率最少，占0.5%。

铜绿假单胞菌对多种抗生素固有耐药，并可在治疗期间获得对其他药物的耐药性，某些菌株甚至还具有多重耐药性（对3类或3类以上的抗生素耐药^[3]）。这些特性限制了铜绿假单胞菌的抗生素治疗选择。铜绿假单胞菌耐药机制有多种^[4]，见表1。

表1：铜绿假单胞菌耐药机制及其主要影响药物

耐药机制		主要影响药物
天然耐药	细胞膜微孔蛋白缺失	碳青霉烯类药物
	药物主动外排泵	大环内酯类、β-内酰胺类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类
	钝化酶的产生	β-内酰胺类、氨基糖苷类、β-内酰胺类
获得性耐药	染色体突变	氨基糖苷类、氟喹诺酮类、
	通过质粒获得耐药性基因	哌拉西林、碳青霉烯类药物
适应性耐药	形成生物被膜	β-内酰胺类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类
	细菌群集运动	多粘菌素B、庆大霉素

发现感染时尽可能的控制感染源，排除与感染相关的装置等。根据药动学制定个体化给药剂量和方案，重视抗感染外的综合治疗，如必要时给予营养支持等。在经验性或针对治疗时，应充分的考虑抗生素耐药问题。感染铜绿假单胞菌耐药分离株的高危因素包括：入住ICU、卧床状态、存在植入物、抗生素使用史、糖尿病、手术史等。尤其是高风险或重度感染的患者需接受联合治疗。具有抗假单胞活性的抗菌药物，见表2。

表2：具有抗铜绿假单胞菌活性的抗生素

剂型		代表药物
静脉用抗生素	酶抑制剂类	哌拉西林他唑巴坦、替卡西林克拉维酸钾等
	头孢菌素类	头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟等
	单环β内酰胺类	氨曲南
	氟喹诺酮类	环丙沙星、左氧氟沙星等
	碳青霉烯类	美罗培南、亚胺培南、多尼培南等
	多肽类	多粘菌素B
	氨基糖苷类	庆大霉素、阿米卡星等
口服抗生素	氟喹诺酮类	环丙沙星、左氧氟沙星等

一般而言，对于病情较轻或非多重耐药铜绿假单胞菌感染者，应结合患者体征、感染指标、近期用药情况等综合分析，一般首选β-内酰胺类药物，如酶抑制剂复合制剂(哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)、头孢菌素类(头孢他啶、头孢吡肟)或碳青霉烯类(美罗培南、亚胺培南)；β-内酰胺类药物过敏或其他原因不能使用时，可采用氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物。

仅在对于已知或疑似铜绿假单胞菌严重感染的患者，当抗生素耐药的风险较高时或不恰当的抗生素治疗有可能会使患者的死亡率增高时，我们建议应用两种类别不同且具有体外抗铜绿假单胞菌活性的药物作为经验性治疗。这类情况包括:当患者存在严重脓毒症或脓毒性休克的征象时、有菌血症的中性粒细胞减少患者、有严重感染的烧伤患者(多重耐药性铜绿假单胞菌感染的发生率较高)、根据本医院细菌耐药性统计，对所选的抗生素种类耐药的发生率较高(如，大于10%-15%)的其他情况。在这些情况下，使用联合治疗的理论依据是增加经验性抗生素治疗有效的可能性。对于无严重脓毒症和休克的其他感染，使用一种具有抗假单胞菌活性的药物进行经验性治疗是恰当的做法。如果采取经验性联合治疗，应选用两种作用机制不同的药物。一般而言，如果没有禁忌证，我们就使用一种β-内酰胺类作为第1种药物，并使用⼀种氨基糖苷类作为第2种药物。

应注意的是，经验性选择药物过程中尽量避免选用患者近期使用过的抗生素，并且应结合患者所在医院的铜绿假单胞菌耐药率选择抗生素。

通过药敏结果提示调整用药方案，大多数可采取单药治疗。铜绿假单胞菌的检出率高，耐药性强，其在不同地区、医院、科室及不同年龄的患者中对不同的抗菌药物耐药性相差较大，所以应根据药敏试验结果合理选用抗菌药物并加强细菌耐药监测，以期更合理使用抗菌药物。

参考文献：

1. CHINET数据云.CHINET2018年上半年细菌耐药监测结果〔EB/OL〕.2018-09-01.

2. 2005—2014年CHINET铜绿假单胞菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志,2016,16(2):141-145.

3. 齐志丽,段美丽,李昂.铜绿假单胞菌耐药机制研究现状[J].山东医药,2014,54(4):83-86.