急性冠脉综合征病人接受双联抗血小板治疗后的胃肠道预防的分析

李伏段学波席少静栾红

摘要：目的试图分析在接受阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗的病人当中质子泵抑制剂用以胃肠道出血预防的用处以及在随后的1年当中不良事件的发病率。方法对于在2015年8月至2016年9月首次因急性冠脉综合征住院治疗接受经皮冠状动脉内支架置入术的患者进行回顾性分析。住院期间接受治疗的病人包括有可能有出血风险的高危人群。治疗包括静脉或口服给予质子泵抑制剂治疗。如果没有出血风险则不予预防治疗。在接下来的1年当中对上述所纳入人群进行随访，对发生心血管事件、胃肠道出血以及质子泵相关不良事件进行评估。结果150例病人被纳入研究，得当的胃肠道预防占到了病人总数的52%，而其余的32%的病人依据指南标准没有接受质子泵抑制剂治疗，而与此同时有48%的病人接受了不得当的胃肠道预防。在随访期间有21例发生不良事件。结论接近一半的病人没有接受得当的胃肠道预防。血管事件不能完全归咎于质子泵抑制剂的应用。尽管进行了预防治疗，但胃肠道出血事件仍然可能发生，同时还可能出现一个与质子泵抑制剂治疗有关的较低的不良事件发生率。

关键词：急性冠脉综合征；质子泵抑制剂；双联抗血小板

引言

阿司匹林及氯吡格雷的双联抗血小板治疗已经推荐用于减少心血管事件。对于急性冠脉综合征行经皮冠状动脉内支架置入术的病人，双联抗血小板治疗已经推荐用于减少支架内血栓形成事件的发生，可以减少心脏性猝死、反复发生的血栓性心脏事件及脑卒中的发生。双联抗血小板最常见的并发症是胃肠道出血，特别是对于合并多重出血危险因素的人群。2008美国心脏病学会专家共识推荐质子泵抑制剂的应用可以减少胃肠道出血的风险，对于所有接受双联抗血小板治疗的病人予以胃粘膜保护。但同时也出现一个潜在的相互作用即质子泵抑制剂可能会减弱氯吡格雷的抗血小板作用，氯吡格雷是一个前体药物，需要2步转换才能变成它的活性形式，细胞色素P-450CYP2C19酶进行2步转换且被在同一级别的质子泵抑制剂所抑制，这个过程降低了氯吡格雷的抗血小板效应。OCLA（奥美拉唑、氯吡格雷及阿司匹林）研究发现：奥美拉唑与氯吡格雷联合导致血小板抑制降低，同时泮托拉唑、兰索拉唑没有发现相互作用[1]。而与此同时质子泵抑制剂应用也可能出现许多不良事件包括：艰难梭状芽胞杆菌发生率增加[2]、骨折[3]、急性间质性肾炎[4]、低镁血症[5]和肺炎[6]等。因此该问题对于应用双联抗血小板治疗有胃肠道出血风险的病人来说具有重要的临床价值。

基于人群的回顾性分析证实急性冠脉综合征病人进行氯吡格雷和质子泵抑制剂联用后心脏事件增加。这些实验发现急性冠脉综合征病人再梗死率和全因死亡率、再住院率增长[7]。也有一些研究发现联用并没有增加心血管风险[8]。

2010年11月，美国心脏病学会出版的在2008共识的基础上指出关于减少与抗血小板治疗有关的胃肠道风险。共识当中不再推荐对于接受阿司匹林和氯吡格雷的所有病人都用质子泵抑制剂治疗，但是对于既往有胃肠道出血病史和多重胃肠道出血危险因素的病人仍保留质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂治疗，这其中包括（任何类型的胃肠道出血病史，消化性溃疡病史，老年，合用抗凝剂，非甾体抗炎药物，类固醇激素以及幽门螺杆菌感染）。没有胃肠道出血风险的病人不应该接受质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂治疗，因为并不可能从治疗中获益。而从已有文献当中，在氯吡格雷和质子泵抑制剂之间存在一个潜在的相互作用。虽然最新的共识文件更好的确立了病人应该接受质子泵抑制剂治疗，关于氯吡格雷及质子泵抑制剂的药物相互作用的文献数据却得出了相反的结论，特别是对于临床预后和血小板的测试评估。本研究的目的是在接受阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗的胃肠道预防的运用和用质子泵抑制剂所发生的任何不良事件。

方法

对于在2015年8月至2016年9月期间首次因急性冠脉综合征入住宁夏人民医院接受阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗同时接受经皮冠状动脉内支架置入术的患者进行回顾性分析。基于2010年更新的指南共识去进行得当的胃肠道预防。这项研究纳入首次诊断急性冠脉综合征（ST段抬高型心肌梗死及非ST段抬高型心肌梗死）并需行急诊冠脉造影及冠状动脉支架植入术并在术前及术后接受双联抗血小板治疗的病人。排除标准：合并胃食道反流性疾病和胃泌素瘤。

在本项研究当中，依据是否预防得当分为2组。得当的预防也就是依据指南共识里所推荐的定义为：有高危胃肠道出血风险的病人进行质子泵抑制剂治疗和无高危胃肠道出血的病人不进行预防。不得当的预防定义为：无高危胃肠道出血的病人进行质子泵抑制剂治疗。在住院治疗病情好转后出院。在随后的12个月的随访当中，对发生血管事件、胃肠道事件和质子泵不良事件进行评估。血管事件包括：心肌梗死，支架内血栓。急性冠脉综合症、不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死，ST段抬高型心肌梗死都被归入心肌梗死。胃肠道不良事件包括：新近用胃镜或肠镜诊断的溃疡或穿孔。质子泵不良事件：低镁血症被定义为小于或等于1.5mg/dl，艰难梭状芽胞杆菌感染，骨折，急性间质性肾炎和肺炎。

结果

病人的平均年龄为：58±12岁，65%为男性。54%的病人没有胃肠道出血危险因素。14%（21/150）的病人有2个或者以上的危险因素，。最常见的危险因素是老年患者。这其中有32%（49/150）的没有出血危险因素的未接受预防治疗的病人，52%（78/150）的病人进行了得当的胃肠道预防，48%（72/150）的病人为没有胃肠道出血风险但进行了质子泵抑制剂治疗，见表-1。

表-1胃肠道预防：得当与不得当

讨论

回顾性研究已经证实应用质子泵抑制剂与血管事件增加之间有关，尤其是再住院率，在我们的研究当中也有明显体现。而且13例发生血管事件，且在应用质子泵抑制剂组明显升高。而实验当中观察到的胃肠道不良事件总体上较低。其中有3例病人尽管进行了质子泵抑制剂的治疗仍然发生但仍然发生了胃肠道事件，这很可能还存在一些与质子泵抑制剂相关的潜在的其他的胃肠道不良结果的风险。

尽管众多信息仍指出有许多与质子泵抑制剂有关的不良事件，在本研究当中发生率较低，可能与随访时间较短有关。在随访期间，没有质子泵抑制剂相关性骨折、肺炎及间质性肾炎发生，可能与随访时间短及例数较少有关。质子泵抑制剂相关性骨折、肺炎与长期、高剂量质子泵抑制剂治疗有关。质子泵抑制剂诱导的间质性肾炎未被报道，由于很少发生。

接受质子泵抑制剂治疗的病人当中有2例发生低镁血症，血清镁水平分别为0.74和0.85mg/dl。没有数据支持尿镁离子排泄和致病药物。因此很难明确低镁血症是否还存在与质子泵抑制剂有关的其他因素。

结论

指南共识当中推荐对于双联抗血小板有高危胃肠道出血风险的病人进行质子泵抑制剂有关的胃肠道预防，而在本研究当中，有近一半的病人并没有接受得当的胃肠道预防。最常见的倾向于发生质子泵抑制剂不良事件以及应用质子泵抑制剂后血管事件发生率明显升高。

参考文献：

[1]GilardM，ArnaudB，CornilyJC，etal.Influenceofomeprazoleontheantiplateletactionofclopidogrelassociatedwithaspirin：therandomized，double-blindomeprazoleclopidogrelaspirinOCLA（OmeprazoleCLopidogrelAspirin）study.JAmCollCardiol，2008，51（3）：256-60.

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[7]HoPM，MaddoxTM，WangL，etal.Riskofadverseoutcomesassociatedwithconcomitantuseofclopidogrelandprotonpumpinhibitorsfollowingacutecoronarysyndrome.JAMA，2009，301（9）：937-44.

[8]StocklKM，LeL，ZakharyanA，etal.Riskofrehospitalizationforpatientsusingclopidogrelwithaprotonpumpinhibitor.ArchInternMed，2010，170（8）；704-10.

作者简介：李伏（1986-），男，宁夏籍，硕士研究生，主治医师，从事心血管内科工作。