1例EIAS病人治疗中得到的启示

申丽锋

【中图分类号】R54【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）33-0268-02

1.资料与方法

患者，女性，67岁，口干、多饮，血糖升高24年入院，既往高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病。24年前诊断2型糖尿病，给予口服降糖药物控制血糖（具体药物不详），血糖控制情况不详。16年前患者因糖控制不佳，改用优泌林70/30（具体用量不详）及盐酸二甲双胍片、阿卡波糖片联合降糖治疗，未监测血糖，间断出现头晕、心慌、出汗、饥饿感明显等症状，进食后可缓解，多发生在夜间。2年前行馒头餐试验示：

胰岛素相关抗体IAA阳性、GAD阴性。考虑患者存在外源性胰岛素诱导胰岛素自身免疫综合征（EIAS），暂停用胰岛素降糖治疗，治疗：盐酸二甲双胍片500mg3/日、阿卡波糖片100mg3/日、西格列汀片100mg1/日、格列美脲片2mg2/日口服降糖治疗，经治疗，空腹血糖波动在6～8mmol/L，餐后血糖波动在9～10mmol/L，未出现低血糖。

2.讨论

1.1外源性胰岛素或类似物诱导的胰岛素药动学及药效学变化导致的血糖波动大、严重的胰岛素抵抗及早晨或夜间的低血糖等一系列临床表现，称为外源性胰岛素抗体综合症（EIAS）。

在1959年，Berson和Yalo首先报道，称在接受外源性胰岛素治疗者血清中存在IAb。外源性胰岛素诱导产生的抗体常导致严重的胰岛素抵抗，且出现夜间低血糖。

有研究提示在使用人胰岛素的糖尿病患者中抗体的产生率高达80%[1]，糖尿病患者基数大[2]，越来越多的临床医生和学者在关注EIAS。

1.2EIAS临床表现

（1）由于IAB与注射的外源性胰岛素及内源性胰岛素结合，导致游离胰岛素减少，致使餐后血糖出现更高的峰值。但这种结合是可逆的，与抗体结合的胰岛素可缓慢释放入血，使胰岛素半衰期可延长，从而延缓胰岛素的作用时间。胰岛素抗原抗体复合物的结合与解离受体内pH值的影响，夜间体内偏酸，促进解离，易出现低血糖。

（2）免疫性胰岛素抵抗。胰岛素抵抗发生在使用胰岛素一月到15年不等，有50%～85%的患者使用胰岛素一年内发生胰岛素抵抗[3]。胰岛素抵抗常表现为高血糖相关症状，包括酮症酸中毒及高渗性昏迷.

1.3防治或减少IAB形成的措施

（1）有研究证明，对于2型糖尿病患者，停用胰岛素2周至1月后抗体逐渐减少，磺脲类药物可刺激β细胞产生内源性胰岛素或使抗体结合能力减弱，双胍类可加强游离胰岛素的作用，且可促进胰岛素免疫复合物的解离[4]。

（2）应用纯度高抗原性低的胰岛素。

（3）应用糖皮质激素

（4）其他方法：血浆置换或细胞毒性免疫抑制药物。

1.4近年来，DPP-4（二肽基肽酶）抑制剂，因其强效降糖、保护胰岛功能、可能延缓疾病进程，安全性良好等治疗优势而备受关注。2013年版中国2型糖尿病防治指南对药物治疗路径做了修改，DPP-4抑制剂正是跻身为二线治疗药物。从药物机理来说，GLP-1对于胰岛素有促进分泌作用，2型糖尿病患者的GLP-1分泌能力偏低。而二甲双胍可以刺激2型糖尿病患者GLP-1的分泌水平，能使分泌量提高；DPP-4抑制剂可抑制GLP-1的降解，使其作用延长。两者在机制上互补，联合降糖作用效果良好。DPP-4抑制剂降糖效应适中，不用担心血糖控制过程中的低血糖，TECOS研究证实了DPP-4抑制剂对患有2型糖尿病伴有心血管疾病，甚至合并心衰的患者是没有禁忌的，对于心血管系统来讲是安全的。

3.综上所述

在使用胰岛素日益增多的情况下，胰岛素抗体的产生不可避免。对于正在使用，或近期使用过外源性胰岛素制剂治疗的糖尿病患者出现血糖变化与胰岛素的剂型，剂量，时间不吻合，血糖波动大，严重的胰岛素抵抗等情况，均应明确无外源性胰岛素诱导的胰岛素自身免疫综合症，并根据具体情况进行处理；用药治病，安全第一，降糖的目的在于预防并发症，尤其以心血管并发症需要重视，TECOS研究证实了DPP-4抑制剂证实其安全性。

【参考文献】

[l]RadermeckerRP,RenardE,ScheenAJ.circuiatinginsuiinantibodies:infiuenceofcontinuoussubcutaneousorintraperitoneaiinsuiininfusion,andimpactongiucosecontroi[J].DiabetesmetabResRev,2009,25(6):49l-50l.

[2]YangW,Prevaienceofdiabetesamongmenandwomeninchina[J].NEngiJmed,20l0,362(l2):l090-ll0l.

[3]DavidsonJ,DeBraD.Immunoiogicinsuiinresistance[J].Diabetes,l978,27(3):307-3l8.

[4]ZhaoTY,Freguentreoccurrenceofhypogiycemiainatype2diabeticpatientwithinsuiinantibodies[J].moiDiagnT-her,20l0,l4(4):237-24l.