同型半胱氨酸生物学性质概述

黄桂鸿张伯涛罗列波

【摘要】继高血压、糖尿病、脂代谢紊乱等传统的心血管疾病（CardiovascularDisease，CVD）主要危险因素之后，同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是一个近年发现的新的独立的CVD危险因素。对其生物学性质的了解，有助于提高对其临床意义的认识。

【关键词】同型半胱氨酸生物学性质心血管疾病

1810年，Wollaston从膀胱结石中发现双硫代氨基丙酸；1832年，Berzelius将其命名为Cystine（膀胱氨基酸，简称胱氨酸）。1931年，VincentduVigeaud从膀胱结石从分离出胱氨酸的同型物—Hcy，成为报道Hcy的第一人。Hcy与CVD的关系，可追溯到1969年，McCully在两个高同型半胱氨酸血症儿童尸检中发现广泛的动脉粥样硬化和血栓形成，提出Hcy致动脉粥样硬化理论。1976年Wilcken等通过流行病学调查最先提出Hcy是CVD的一个独立危险因素，但一直未受到重视。直到近几年，人们发现：传统的心血管危险因素，如吸烟、高血压、高胆固醇、糖尿病等，只能解释1/2-2/3的CVD的发生，另1/3-1/2应归咎于传统以外的危险因素。人们日渐重视Hcy的致病作用，肯定Hcy对CVD的独立危险作用。

人体血中Hcy水平在10μmol/L以上称为高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHE）。HHE与心脑血管病关系密切，本文就Hcy生物学性质进行综述，供参考。

胱氨酸、同型胱氨酸、半胱氨酸、同型半胱氨酸、蛋氨酸五者在命名、化学结构上均有一定相似之处，其结构式如下：

1Hcy代谢途径

Hcy又称高半胱氨酸，为一种含硫非必需氨基酸，是Met代谢的中间产物。Hcy在细胞内代谢途径主要有两条：

1.1节约蛋氨酸的再甲基化（Remethylation）

Hcy在蛋氨酸合成酶（MS）及辅酶维生素B12参与下，与5-甲基四氢叶酸合成Met和四氢叶酸（THF）。而5-甲基四氢叶酸是在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）催化下还原而来；Met也可在ATP、蛋氨酸腺苷转移酶（MAT）作用下转变成S-腺苷蛋氨酸(SAM)，后者在甲基转移酶（MT）作用下脱去甲基形成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），再在SAH水解酶(SAHH)作用下水解脱去腺苷转变成Hcy。

再甲基化的另一途径局限于肝细胞内。甜菜碱又名三甲基甘氨酸，它的三个甲基都可作为活性甲基。在甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转换酶（BHMT）催化下使Hcy甲基化，形成内源Met和二甲基苷氨酸，二甲基甘氨酸通过释放甲基形成5-甲基四氢叶酸，后者可继续为Hcy合成Met提供甲基。雌激素可促

进上述反应。

1.2转硫作用（Transsulphuratin）

Hcy在胱硫醚-β-合成酶（CBS）及辅酶维生素B6参与下，与丝氨酸（Ser）缩合成胱硫醚（Cysta），Cysta在胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）作用下断裂成胱氨酸和α-酮丁酸（α-KBA）。

上述两个代谢途径约各占50％，体内Met水平可影响两者比重：Met负平衡状态时，主要通过再甲基化途径代谢；Met过量时，则主要直接由转硫作用途径代谢。Met对两个代谢途径的调节，是通过SAM对MTHFR的抑制作用和对CBS的激活作用来实现的。其主要代谢如图1所示：

2HHE常见病因

Hcy代谢途径及其相关的酶系统的缺陷，叶酸及维生素B12、B6的缺乏，都可引起HHE。HHE常见病因主要有以下几方面：

2.1遗传MTHER的缺陷导致亚甲基四氢叶酸无法向5-甲基四氢叶酸转化；MS的缺陷造成Hcy向Met的合成受阻；CBS的缺陷使得Hcy无法向胱氨酸转化。

2.2营养因“Hcy↔Met循环”的存在，Met过多时可向Hcy转化，造成HHE。维生素B6、B12或叶酸不足，影响上述代谢途径，引起Hcy堆积。黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD，活性型维生素B2）是恢复MTHFR的必要因素，因此维生素B2也是HHE的决定因素之一，但目前研究较少。

2.3疾病肾功能衰竭行血液透析的患者，Hcy水平可达到正常人的2-4倍，且发生血管栓塞性症状的几率显著增加[1]；恶性肿瘤、银屑病、甲状腺功能低下、恶性贫血、2型糖尿病、器官移植等，也可导致Hcy增高[2,3]。

2.4药物苯妥英钠、卡马西平、氨甲喋啶等可影响叶酸代谢；二甲双胍、异烟肼、茶碱、肼苯达嗪、苯乙肼等可拮抗维生素合成；左旋多巴可降解儿茶酚-O-甲基转移酶[2,4]。上述药物均可使Hcy水平升高。

2.5其他性别、年龄、种族、地区、生活习惯（吸烟、饮酒、饮咖啡等）等均会影响血浆Hcy水平。Hcy水平随年龄增加而上升，且男性Hcy水平明显高于女性，45岁以上者升高尤为明显。绝经前女性Hcy浓度通常比男性低20%，绝经后则升至同龄男性水平。但也有调查发现，Hcy水平与性别无明显关系[5]。

3Hcy在CVD中的病理作用

Hcy是一个高反应物质，产生氧自由基和过氧化氢是其致病根源之一。其次，HHE产生大量SAH，SAH是体内所有甲基转移反应的竞争性抑制剂，抑制甲基转移酶活性，干扰甲基化。另外，Hcy分子中含羧基和巯基，可形成同型半胱氨酸硫内酯（HTL），HTL与多肽或蛋白质中的游离氨基酸结合，生成Hcy化的多肽和蛋白质——“错误蛋白质”，使蛋白质失去功能[6]。

Hcy在CVD中的病理作用可能有以下几种：

3.1内皮毒性作用Hcy可引起内皮细胞损伤，破坏血管壁弹力层和胶原纤维，合并高血压时损伤更为明显[7]。机制可能是：（1）自身氧化作用，导致内皮细胞和内质网损伤，引起蛋白质损伤，酶、受体功能障碍；诱导产生应激蛋白，清除氧自由基的酶活性降低。（2）一氧化氮合成酶受抑制，内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）产生减少，活性下降，内皮依赖性血管扩张作用受损；Hcy与NO形成S-亚硝基-Hcy，降低NO浓度。（3）内皮细胞表型发生改变，干扰组织型纤溶酶原激活物（tPA）结合位点。（4）改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡[8]。(5)引起血管平滑肌细胞增殖和胶原合成。

3.2刺激血管平滑肌细胞增生Hcy诱导血管平滑肌细胞增殖，促使肌内膜细胞增生、肥大，干扰血管平滑肌细胞功能。Hcy通过信号传导方式，促进MAPK、fos、myc、myb等癌基因表达，增加细胞周期调控基因cyclinA、CDK等基因表达；促进钙离子内流和细胞内线粒体钙离子释放，引起血管平滑肌细胞增殖和胶原合成。上述作用可被PKC、MAPK、钙离子拮抗剂阻断[5]。

3.3致血栓作用Hcy降低血栓调节蛋白、硫酸乙酰肝素水平，降低蛋白C活性，抑制tPA与内皮细胞结合；促进纤溶酶激活物抑制剂表达，激活凝血因子V、XII，增加组织因子表达，诱导血小板粘附和聚集，使机体处于血栓前状态[8]；HTL与反式视黄醇一起引起血小板凝集，产生血栓素，促进血凝。

3.4脂肪、糖、蛋白代谢紊乱HTL与LDL形成集合体，经内皮吞噬形成泡沫细胞，促进LDL氧化、脂质沉积，加速动脉粥样硬化[9]；改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化[7]。

3.5其他Hcy促进细胞外基质重构，激活氧化还原敏感的金属蛋白酶，导致细胞外基质纤维化；降低血管舒张反应性、促进血管收缩；促炎症作用[8]。

Hcy上述病理作用对心血管系统所造成的主要影响是动脉粥样硬化、血管再狭窄、高血压等。Hcy引起内皮细胞肥大、受损，内皮水肿及纤维组织积聚，血管弹性膜断裂及紊乱，中层平滑肌细胞肥大、增生，并移行到内皮下，间质胶原纤维增加，血管壁僵硬。Hcy引起的上述病理变化与高血压及原发性高血压性脑出血病变极相似。故此可推测：Hcy可能通过引起血管病变而造成高血压。以动脉粥样硬化为主要病理改变的单纯收缩期高血压患者Hcy水平明显增高。

4结语

Hcy的体内代谢的复杂性造成了HHE的多因素性；Hcy通过多方面的生物学、病理学作用，与CVD有着极为密切的关系，是其重要的致病因素，通过对Hcy的深入研究，将有助于找出治疗CVD的新靶点。

参考文献

[1]Melero-RubioE,Párraga-DíazM,etal.Observationalstudyonmakersofcardiovascularriskinrenalpatient:conventionalhemodialysisvs.haemofiltrationonline.[J]JRenCare.2009,35(4):201-204.

[2]谢志娟,谭小进.同型半胱氨酸与冠心病相关性研究进展.[J]中国CVD研究.2007,5(9):701-704.

[3]RussoGT,DiBenedettoA,GiordaC,etal.Correlatesoftotalhomocysteineplasmaconcentrationintype2diabetes[J].EuropeanjournalClinicalinvestigation,2004,34(3):197-204.

[4]JakubusT,Michalska-JakubusM,etal.Atheroscleroticriskamongchildrentakingantiepilepticdrugs.[J]PharmacolRep.2009,61(3):411-423.

[5]高炜,全国高同型半胱氨酸血症与疾病学术研讨会纪要.[J],中华医学杂志.1999,79(6):406-410.

[6]JakubowskiH,GłowackiR.Chemicalbiologyofhomocysteinethiolactoneandrelatedmetabolites.AdvClinChem.2011;55:81-103.

[7]FaraciFM,LentzSR.Hyperhomocysteinemia,oxidativestress,andcerebralvasculardysfunction.[J]Stroke.2004;35(2):345-347.

[8]KothekarMA.Homocysteineincardiovasculardisease:aculpritoraninnocentbystander?[J]IndianJMedSci.2007,61(6):361-716.