希罗达致肾损害个案报道

周娴芳陈文莉杨柳史勤陈红宇

(上海宝山中西医结合医院肿瘤科上海201900)

【摘要】目的通过1例希罗达致肾损害的个案报道，为临床安全用药提供参考。方法通过文献检索，排除其他药物引起肾损害的可能，确定肾损害与希罗达有关。结果患者否认肾功能异常史，肾损害与服用希罗达时间关系明确，临床检查可排除肾脏疾病，且未同时服用其他肾损害药物，故患者本次肾损害考虑与服用希罗达有关。结论临床上使用该药过程中，应注意询问肾病史及监测肾功能，严重肾功能损害者应立即停药并对症治疗。

【关键词】希罗达；不良反应；肾损害

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）27-0352-02

希罗达别名卡培他滨片，是临床常用口服化疗药物，可用于联合化疗治疗晚期或转移性结肠癌、直肠癌，晚期或转移性胃癌，亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌患者。检索CNKI数据库及万方数据库，仅见1例慢性肾功能不全患者接受希罗达化疗后出现急性肾衰竭的报道[1]，未见肾功能正常患者服希罗达导致肾功能异常的报道。本次单用希罗达口服化疗出现肾损害报道如下。

1.病例与治疗

患者胡某，女性，80岁，2007年1月患者发现左乳4×3cm无痛肿块，在上海宝钢医院行左乳腺单纯切除术，病理确诊左乳腺早期浸润性导管癌，I级。癌周浸润I级，血管、淋巴管、神经未见累及，癌周单个核细胞浸润（+），癌周纤维组织反应（+），基底切除端无癌累及。免疫组化：ER弱（+），PR（-），P53（+），C-cerbB-2（+），Ki67（+5%）。当时考虑属早期乳癌，且年龄较大，建议不做化疗，先后予三苯氧胺、来曲唑内分泌治疗5年。2012年9月患者发现左腋下5×5cm肿块，于2012年9月14日在上海宝山中心医院行左侧腋下淋巴结清扫术，病理：左腋下淋巴结（11/11）件癌转移，为转移性浸润性导管癌。免疫组化：肿瘤细胞CK7（+），ER0（-），PR（-），CK19（+）。患者及家属拒绝静脉化疗，口服替吉奥2月后自行停药，家中休养。2013年10月患者发现左胸壁菜花样肿块两个，分别为3×3cm及1×1cm，2013年10月9日在上海宝山中心医院局麻下行左胸壁肿块切除术，病理考虑胸壁转移性腺癌，再次服替吉奥1月，左侧胸壁再次出现多个菜花样肿块，2013年11月行“培美曲塞、艾恒”方案化疗1次，不久患者左胸壁及左侧腋下出现大片菜花样肿块，大小不等，皮色深红，表面略破溃，少量淡黄色液体渗出。患者拒绝继续静脉化疗，入院进一步诊疗。否认既往肾病史及肾功能异常史。

2013年12月18日患者入院时查血常规、肝肾功能、凝血功能、电解质、心肌检查、心超均正常，上腹部增强CT未见肾脏病变。予华蟾素注射液、康艾注射液扶正抑瘤治疗，静滴1天后，因患者静脉条件差，输液后手背浮肿明显，拒绝静脉输液，停华蟾素、康艾补液，改予贞芪扶正胶囊口服益气扶正。根据患者病情，符合乳腺癌化疗指证，排除化疗禁忌，向家属交代化疗注意事项并签署化疗知情同意书，2013年12月23日起行“希罗达”单药化疗，根据患者身高1.64cm，体重76kg，计算患者体表面积1.82㎡，计算希罗达剂量2500mg/㎡/d×1.82㎡=4550mg/d，考虑患者体质较差，予以减量为2000mg/d，分两次口服，实际剂量为1000mgbid口服。2013年12月26日服药3天后复查血常规、肝功能正常，肾功能：尿素氮7.3mmol/l，肌酐116.0umol/l（本院参考值64-106umol/l），尿酸587umol/l。次日复查肾功能：尿素氮7.8mmol/l，肌酐119.0umol/l（本院参考值64-106umol/l），尿酸588umol/l。考虑患者出现肾功能损害，即刻停服希罗达，并予保肾康、肾衰宁保肾治疗，1月后随访复查肾功能：肌酐96.0umol/l（本院参考值64-106umol/l），恢复正常范围。

2.讨论

患者本次服用希罗达由上海罗氏制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20073024，产品批号：SH1218，生产日期：20130715。

患者在本次入院前，否认肾功能异常史，入院当天查肾功能正常范围，静滴华蟾素注射液、康艾注射液1天后即停药，改服贞芪扶正胶囊益气扶正。搜索文献，未发现华蟾素注射液[2]、康艾注射液[3]、贞芪扶正胶囊[4]导致肾损害的报道，研究表明康艾注射液及贞芪扶正胶囊可明显减轻化疗药物对机体的副作用。患者服用希罗达3天后，发现肌酐升高，停药保肾治疗后，肌酐恢复正常。患者肾功能异常表现与服用希罗达时间关系明确，否认既往肾病史及肾功能异常史，临床检查可排除肾脏疾病，且未同时服用其他肾损害药物，服药前后进食无异常，故患者本次肾功能异常考虑与服用希罗达有关。

希罗达作为转移性乳腺癌的维持化疗，可显著延长患者的生存时间和改善生活质量。目前希罗达的不良反应报道多数为肝功能异常、胃肠道反应、骨髓抑制、手足综合征、色素沉着等[5][6]，搜索文献，仅见1例慢性肾功能不全患者接受希罗达化疗后出现急性肾衰竭的报道，未见肾功能正常患者口服希罗达后导致肾功能异常的报道。

希罗达口服后，完整地通过胃肠壁，经肝脏羧酸酯酶催化代谢为5’-脱氧-5-氟胞苷（5’-DFCR），然后经肝脏和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶催化转化为5’-脱氧-5-氟尿嘧啶（5’-DFUR），最后经胸苷磷酸化酶催化转化为氟尿嘧啶（FU）。其代谢产物主要由肾脏排除，α-氟-β-丙氨酸（FBAL）为其主要代谢产物。[7]肾功能中度损害（肌酐清除率=30-50ml/min）和重度损害（肌酐清除率<30ml/min）的患者口服希罗达后，机体FBAL含量比肾功能正常的患者高85%和258%；肾功能中度损害和重度损害的患者机体5'-DFUR含量及比肾功能正常的患者高42%和71%。肌酐清除率下降引起机体FBAL及5'-DFUR含量明显增高，因此对肾功能异常患者应谨慎使用本品，并禁用于肾功能重度损害（肌酐清除率<30ml/min）的患者。使用过程中注意监测肾功能，若发现肾功能异常，应立即停药及时就诊。

参考文献

[1]周美珍，贺承松，卡培他滨引起急性肾衰竭[J]，药物不良反应杂志，2007，9(6):432.

[2]蔡永，杜小彬，贾松娟，华蟾素注射液治疗肝转移癌132例[J]，亚太传统医药，2006，12:46.

[3]祝超，孙银萍，乳腺癌术后应用康艾注射液联合化疗随机对照临床研究[J]，实用中医内科杂志，2012，26(8):61-63.

[4]陈建林，贞芪扶正胶囊配合化疗治疗中晚期恶性肿瘤临床观察[J]，中国医院用药评价与分析，2009，9(8):630-631.

[5]刘冬耕，管忠震，宋三泰等.希罗达对晚期乳腺癌患者二线化疗临床研究[J]，《癌症》ChineseJournalofCancer，2001，20(12):1045-1047.

[6]赵韬，邵清，张汀荣，等，希罗达在转移性乳腺癌维持治疗中的疗效观察[J]，实用临床医药杂志，2011，15(7):88-90.

[7]安富荣，戈升荣，祝德秋，卡培他滨的药理特性及临床应用进展[J]，中国新药与临床杂志，2002，21(8):503-506.