急性缺血性脑卒中患者的治疗研究概述

李先锋赖桂凤黄文越陈德耀

【摘要】脑卒中的发病率、致残率、病死率均较高，极大的影响了居民的健康生活水平。急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，本文综述了急性缺血性脑卒中的治疗进展，为治疗急性缺血性脑卒中的研究提供参考。

【关键词】急性缺血性脑卒中；治疗研究；概述

急性缺血性脑卒中（Acuteischemicstroke，AIS）亦称急性脑梗死，是血管狭窄或血栓使脑血流减少或中断，触发炎性反应、兴奋性毒性、氧化应激，最终导致神经功能缺损的病变[1]，其主要的特点为高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率，AIS约占全部卒中的80%，临床治疗主要是尽快恢复脑梗死灶周围缺血半暗带血流，修复受损组织[2]。引起脑组织缺血性损伤的主要机制是血栓形成，一半以上AIS患者在发病第1天可检测出脑动脉系统微栓子（MES）[3]。AIS每个患者的病情差异很大，因此在治疗过程要秉承早期诊断、早期治疗、个体化治疗的原则。临床研究证实溶栓、抗凝、抗血小板等治疗能有效降低患者MES阳性率，改善脑血流[4]。本文就AIS的治疗进展综述如下。

1静脉溶栓

溶栓治疗是目前最重要的恢复血流的措施，溶栓时间窗的选择是溶栓治疗过程中不可忽视的一个重要环节。溶栓越早，效果越好，风险越小，这一观点已被全世界的医学者所公认[5]。时间窗的确定至今仍是国内外学者争论的焦点。既往一直认为AIS进行溶栓治疗在3h之内的超急性期内效果最佳，症状和致残率的改善最明显。2008年欧洲急性脑卒中协作组组织的溶栓治疗研究将溶栓时间在3h的基础上，扩展到4.5h，受到学术界的一致赞同[6]。溶栓药物可降解纤维蛋白以减小或消除血块使闭塞血管再通，或通过降解纤维蛋白原以降低血液黏度、增加血流量、预防血栓形成或扩大而起到改善缺血组织血供作用，包括重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinanttissueplasminogenactivator，rt-PA）、链激酶、尿激酶等药，其中被证实有效的AIS早期再通的临床治疗方法是静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓[7]。rt-PA是美国食品和药物管理局（FDA）唯一批准用于AIS中的静脉溶栓药物，该药最佳治疗时间窗为发病后3h内[5]。在2014年发表的关于rt-PA的九项随机对照研究的荟萃分析，在发病后的4～5小时进行溶栓治疗能得到获益，且越早治疗，效果越佳[8]。王海嵘等[9]选取15例发病4.5～6h间的经过充分风险评估的相对病情较轻的患者进行溶栓治疗，仅死亡1例，与发病时间>4.5h的患者比较，不论是溶栓治疗后24h及7d的神经功能缺损评分（Nationalinstituteofhealthstrokescale，NIHSS）评分，还是溶栓后90d时改良Rankin评分量表（modifiedRankinscale，mRS）都没有统计学差异，提示在急性脑梗死发生4.5～6h内进行rt-PA静脉溶栓治疗可能是有效而且安全的。随着影像学的发展，有研究报道如果磁共振灌注加权成像/弥散加权成像失匹配>20%，可以考虑将溶栓时间窗延长至6.0小时[10]。

2血管内介入治疗

包括动脉溶栓、桥接、机械取栓、血管成形和支架术。景英朝等[11]采用血管内介入治疗脑卒中患者，证明血管内介入治疗急性缺血性脑卒中患者，可达到较高的血管再通率、获得较好疗效。

2.1动脉溶栓：急性脑梗死的动脉内溶栓治疗目前已经普遍应用于临床。美国卒中学会推荐对发病６h内的大脑中动脉等大动脉闭塞引起的严重卒中患者，可进行动脉溶栓治疗。溶栓药物主要有链激酶、尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂。国外以rt-PA为主，主要是发病后３h内溶栓治疗；超过３h，溶栓后再出血几率高[12]。国内以尿激酶为主，３h后也可进行溶栓治疗。有研究表明，只要严格控制溶栓时间、患者病情、rt-PA剂量等，rt-PA溶栓治疗早期脑梗死可取得很好效果，rt-PA溶栓治疗后仍有一部分患者病情改善不明显，而且治疗有效的患者也遗留神经功能损害，这可能与少数患者存在药物抵抗或阻塞动脉远端未通有关，也可能与溶栓开始前患者已有部分脑细胞发生不可逆坏死有关[13]。

2.2动静脉联合溶栓：动静脉联合溶栓是指在静脉溶栓的基础上同时进行全脑血管造影，如果造影中发现明确的血管闭塞，立即改为动脉溶栓，这样既可缩短发病到治疗的时间，又能提高血管再通率，对改善预后有益。静脉溶栓有其局限性，时间窗较短，血管再通率相对较低，治疗过程缺乏血管影像的依据。动静脉联合溶栓治疗优势在于及时静脉溶栓，缩短了给药时间，联合动脉溶栓又提高了血管再通率，促进临床预后的改善。通过溶栓前后的脑血管造影能够判断患者是否存在颅内、外血管的狭窄，有助于进一步实施支架成形术消除血管狭窄，预防再次血栓栓塞[14]。理论上动静脉序贯溶栓可以解决静脉溶栓的再通率低又可以解决动脉溶栓治疗延迟的缺点[15]。

2.3溶栓辅助介入术：动脉溶栓治疗后，仍有部分患者存在明显的血管狭窄，导致继发性血栓形成或血管再闭塞。针对溶栓治疗后血管狭窄的病例，辅助血管内支架置入术，理论上能提高血管完全再通率，改善患者的临床转归。血管内支架术所用支架可分为球囊扩张式支架和自膨式支架。溶栓辅助支架置入术治疗安全有效，为急性脑梗死溶栓治疗的一种补充手段。动静脉联合溶栓结合动脉成形术及支架置入术，可在最短时间内使血管再通，且再通率高，可明显改善患者的早期和远期神经功能，降低病死率，减少致残率，而且脑出血的发生率很低，是治疗急性脑梗死患者的安全有效方法[16]。

2.4机械取栓术：当AIS患者的病程超过溶栓治疗时间窗，且检查有大动脉血栓栓塞，可选用机械取栓，以便早期血管再通。为进一步提高动脉溶栓的成功率，采用机械碎栓及取栓方法，如微导丝、微导管碎栓、球囊支架成形及应用取栓装置等辅助措施提高闭塞血管的再通率。单纯机械取栓术治疗急性脑梗死与动脉溶栓联合其他方法比较，安全性接近；但由于单纯机械取栓术的血管再通率高，短期效果可能略好于动脉溶栓联合机械方法，但需要扩大样本量进一步证实[17]。目前经美国食品药品监督管理局批准的血栓清除装置有4种：Merci取栓系统（2004年）、Penumbra系统（2007年）、SolitaireFR装置（2012年）及Trevo取栓器（2012年）。支架取栓装置是血管内治疗的一大进步，其使用临时支架捕获血栓，通过与外周血管壁的挤压移动血栓来恢复血流。撤出支架时，血栓被捕获到支架间隙内与支架一同被移除。2015年美国心脏协会（AmericanHeartAssociation，AHA）/美国卒中协会（AmericanStrokeAssociation，ASA）缺血性脑卒中血管内治疗指南明确推荐特定患者使用支架取栓器进行血管内治疗，支架取栓器效果优于Merci取栓系统[18]。

2.5血管成形术：血管成形术越来越多的被用于恢复血流，SARIS研究[19]证明针对责任血管置入支架，特别是在颅内段，对于血流的及时恢复是有效的，提供了AIS进行血管成形术临床获益的证据，但还需要更多的研究来支持。颅外段颈动脉（或颅外段椎动脉）血管成形术目前主要用于卒中的预防而非急性期的治疗[20]。

3抗凝治疗

抗凝剂通过影响参与凝血过程的凝血因子而阻断凝血过程，改善血流状态及预防血栓形成，包括肝素、华法林等经典抗凝药及利伐沙班等新型抗凝药。史丽华等[21]使用低分子肝素钙皮下注射治疗46例AIS患者，有效延长了患者凝血酶原时间并减少了血小板计数，总有效率达91.3%。新型的抗凝血酶和Xa因子抑制剂口服抗凝药对AIS有重要的保护作用，此类药无需监测INR和反复调整剂量，安全有效，研究表明，达比加群酯为前体性药物，在用于中风等预防和治疗时可于增强患者纤溶酶活性同时抑制患者血小板黏附及聚集功能[22]。但AIS是否使用抗凝治疗一直存在争议，仍需大量随机对照研究进一步观察。

4抗血小板治疗

血管内皮损伤、高血压、动脉粥样硬化等均可促使血小板活化，主要表现为血小板变形，黏附、聚集增加，促进血栓形成，与AIS病情的严重程度呈正相关，抗血小板药物可抑制血小板活化、聚集而预防血栓形成，改善血流状态。阿司匹林是最常用的抗血小板聚集药物，2014美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）发布了最新的卒中和短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）的二级预防指南[23]指出，使用阿司匹林预防心血管疾病（包括卒中，但不对其特异）是合理的，对于高风险患者（10年风险＞10%），其收益远超过治疗相关的风险。温宏峰等[24]分别使用阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林联合氯吡格雷各治疗60例缺血性脑卒中患者，结果显示治疗后各组药物均有抑制患者血小板聚集的作用，但作用途径不尽相同。

5降纤治疗

对于严格筛选的脑梗死患者，尤其是高纤维蛋白血症者可使用降纤治疗，由蛇毒提取的降解血浆纤维蛋白原的蛋白制剂于20世纪80年代运用于治疗急性缺血性脑卒中，现降纤药物包括巴曲酶、降纤酶、安克洛酶、蚓激酶、蕲蛇酶等。国内大样本多中心研究显示，降纤酶治疗能有效地改善发病在12h以内的急性卒中患者的生存状态，发病<6h接受降纤酶治疗的患者神经功能恢复优于安慰剂组，提示缩短治疗时间窗有助于提高临床疗效[25]。2000年国外报告了一项在北美国家进行的、较大规模的缺血性卒中降纤治疗的STAT研究结果发现安克洛酶治疗组的功能状态良好的患者比例高于对照组，但治疗组症状性颅内出血和非症状性颅内出血的发生率要高[26]。

6神经保护剂和亚低温治疗

神经保护剂治疗AIS患者防止脑部缺血后继发的神经损害，早期使用神经保护剂可稳定细胞膜、清除自由基、阻滞钙通道，对脑血管进行扩张，越早使用可达到越好的效果[5]。目前认为依达拉奉、胞二磷胆碱、吡拉西坦等可能具有一定的神经保护作用[2]。神经保护剂的疗效和安全性需更多临床试验证明。

亚低温（目标值33-35℃）对AIS的神经保护作用在动物模型实验上得到证明，亚低温可稳定血脑屏障，降低脑代谢，减轻脑水肿，减少钙离子内流，抑制氧自由基的产生，改变凋亡信号，抑制炎症反应和细胞因子的产生，减少兴奋性氨基酸的影响，减轻卒中后细胞凋亡等[27]。国外指南显示亚低温的疗效仍需高质量的随机对照研究。国内外Meta分析均显示亚低温治疗不增加患者死亡率，同时不良反应较少，但亚临床低温的有效率存在差异，需要进一步的研究[28]。

7系统化卒中医疗

系统化卒中医疗是指多学科合作和整合的医疗计划，目的是提供给卒中患者最佳的医疗服务。所谓最佳的医疗服务包括高质量、标准化、有效和成本-效果合适的措施。她能提高卒中治疗效果，对患者迅速诊断、迅速治疗、缩短住院时间、提高生活质量。系统化卒中医疗的早期模式是卒中单元。近年来继卒中单元后又出现了一系列组织化医疗的促进工程，包括1998年美国卒中协会（NSA）的卒中中心网络（StrokeCenterNetwork）、2000年加拿大安大略省开始推广的卒中战略协作组织和加拿大卒中网络。2000年6月，美国脑卒中联合会（BAC）启动了BAC倡议（BACInitiatives）项目，目的是建立和评价初级中心（primarystrokecenter）。为了建立指导卒中中心的形成和运作，BAC建议将卒中中心分成两种：初级卒中中心和高级卒中中心。卒中中心主要内容为卒中患者在专门的卒中治疗系统内按照循证医学的卒中规章，确保患者得到最佳的救治。初级卒中中心可以收治患者或者转运患者到高级中心，结合患者的需要和中心的能力做进一步的治疗。高级中心能为较复杂的卒中、需要特殊检验和特殊干预的患者提供完整的治疗。建立卒中中心后，美国卒中委员会（ASA）组织多专业专家组就建立卒中中心或卒中系统认证项目及其有效性进行了认证[29]。

综上所述，AIS的救治体系得以不断的完善，溶栓仍是治疗AIS最有效的方法，血管内治疗技术的发展极大弥补了单纯静脉溶栓在AIS治疗中的不足，系统化卒中医疗能够提供给卒中患者最佳的医疗服务，同时在神经保护剂治疗、亚低温治疗、抗凝治疗等治疗方面国内外仍未达成共识，仍需更多临床试验得以证明。

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※基金项目：本课题为南宁市科学技术局科技攻关科研课题（合同编号：200501079C）