终末期肾病高磷血症的治疗

翟治双

（旬阳县医院陕西安康725700）

【摘要】各种病因引起的慢性肾脏损害进行性恶化将导致肾衰竭。终末期肾病患者普遍存在高磷血症，而高磷血症是终末期肾病患者死亡率和心血管疾病发生率增高的重要因素。另外高磷血症还可引起甲状旁腺功能亢进、骨营养不良、转移性钙化等,因此有效控制血清磷水平是终末期肾病一体化治疗的重要措施。饮食限磷、透析治疗、磷结合剂的应用及必要时甲状旁腺的切除等是目前终末期肾病患者高磷血症治疗的主要方法。

【关键词】终末期肾病；高磷血症疗

【中图分类号】R692.5【文献标识码】B【文章编号】1003-5028（2015）8-0850-02

众所周知,终末期肾病患者普遍存在高磷血症,而且高磷血症可引起甲状旁腺功能亢进和骨营养不良。近来研究发现高磷血症尚可诱发软组织和血管钙化,是终末期肾病患者死亡率及心血管疾病发生率增高的重要因素[1]。因此,有效控制血清磷水平成为降低终末期肾病患者死亡率和心血管疾病发生率的重要举措。目前高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、透析治疗、磷结合剂的应用及必要时甲状旁腺的切除。首先应该限制饮食中磷的摄入,但是过于严格的限制又会造成营养不良,对于透析患者则尤为明显。充分的透析治疗可以清除体内多余的磷,然而当前广泛推行的每周3次,每次4h的血液透析方式常常不足以清除体内多余的磷。有90%～95%的终末期肾病患者需要服用磷结合剂治疗高磷血症[2]。

含铝磷结合剂常用的含铝磷结合剂主要有氢氧化铝和碳酸铝,曾广泛用于治疗终末期肾病患者的高磷血症,其具有高效的磷结合能力,含1000mg铝的碳酸铝混悬液约可结合食物中磷200mg。但是长期应用会引起铝在体内的潴留,使得铝对骨骼和中枢神经系统产生毒性作用,从而引起严重的不良反应,如老年痴呆症、骨病变等。因此,含铝化合物不再用于高磷血症的长期治疗,仅用于短期治疗和其他治疗方法无效的情况[3]。

含钙磷结合剂目前含钙磷结合剂是治疗

终末期肾病患者高磷血症的一线药物,替代了铝盐治疗高磷血症。常用的含钙磷结合剂主要有碳酸钙和醋酸钙。碳酸钙的磷结合能力比较差(含1000mg钙的碳酸钙结合磷110mg),故欲将血清磷水平控制在适当的范围,就需要大剂量的碳酸钙,这必然会引起摄入钙过量,使得血钙浓度增加,甚至产生高钙血症,而长期高钙血症将会大大增加血管钙化和心血管疾病的危险性,从而增加了终末期肾病患者的死亡率[4]。另外,对于应用维生素D治疗甲状旁腺功能亢进的患者再联合应用含钙磷结合剂则可能会过度抑制甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)分泌,同时可能会增加钙的吸收,从而导致低转换型骨病、高钙血症及其相关的危险[5]。此外,碳酸钙的疗效与胃液pH值密切相关,在应用质子泵抑制剂或其类似物时可能会影响其疗效。

另一种常用的含钙磷结合剂醋酸钙的磷结合能力较碳酸钙强,含1000mg钙的醋酸钙可以结合食物中磷170mg,但是不如铝盐。有研究发现仅需醋酸钙一半的剂量就可获得与碳酸钙相同的疗效,故应用醋酸钙高钙血症的发生率较碳酸钙明显下降[6]。美国肾脏基金会(NKF)制定的“慢性肾脏病/透析病人生存质量指南(K/DOQI)”中声明服用含钙磷结合剂每日摄入的元素钙量不得超过1500mg。因此,醋酸钙可能较碳酸钙更适合用于治疗终末期肾病患者的高磷血症。

其他含钙磷结合剂还有枸橼酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙和酮酸钙等。然而研究发现这些含钙磷结合剂疗效不如碳酸钙和醋酸钙好,而且还可能引起除高钙血症以外的其他不良反应[7],故这些含钙磷结合剂的临床应用价值有限。

非铝非钙磷结合剂

含铝、含钙磷结合剂在临床应用中出现较多的副作用,长期应用含铝磷结合剂会导致铝骨病难治性小细胞性贫血和痴呆等;而含钙磷结合剂容易引起高钙血症从而增加了出现心血管钙化的风险。因此寻找安全有效且副作用少的非铝非钙磷结合剂成为关注的焦点。近些年来有2种新型的非铝非钙磷结合剂司维拉姆(sevelamerhydrochloride,SH)和碳酸镧(lanthanumcarbonate)分别1998年和2005年获美国食品药物管理局(FDA)批准上市。其他的非铝非钙磷结合剂包括镁盐、含铁复合物以及正在研发中的烟酸(nico2tinicacid)、考来替兰(colestilan)等。下面具体阐述各种非铝非钙磷结合剂的最新研究进展。

司维拉姆SH是一种阳离子多聚体,主要成分是盐酸多聚丙烯酰胺,具有磷结合能力,且不被肠道吸收[8]。多项临床试验表明,SH能有效地降低终末期肾病患者血清磷水平,而且与含钙、含铝磷结合剂相比,应用SH治疗不会引起高钙血症或铝中毒,从而可给予患者较高剂量的钙三醇以便更好地控制继发性甲状旁腺功能亢进。近来有研究表明SH和含钙磷结合剂联合应用能够更有效地控制血清磷水平。Koiwa等[9]进行了一项为期12周的随机开放性标识的临床试验,将SH和碳酸钙用于86名血液透析患者,所有的患者前4周每天口服碳酸钙3.0g,中间4周改为每天口服SH3.0g,后4周时将86名患者随机分成3组,A组:SH3.0g/d;B组:SH3.0g/d和碳酸钙3.0g/d;C组:碳酸钙3.0g/d。结果有34名患者出现SH的不良反应,其中24名患者退出试验,而且A组有13名患者退出。B组患者血清磷水平较A组和C组明显下降,A组和C组血清磷水平则相似,可见SH和碳酸钙联合应用在降低血清磷水平方面具有累加效应,而且耐受性和医从性较好。Hideki等[10]对56名终末期肾病维持性血透患者应用SH和/或碳酸钙治疗高磷血症进行回顾性研究发现,联合应用SH和碳酸钙治疗者血清磷水平和钙磷乘积比单独应用SH治疗者降低更明显。但是联合应用SH和碳酸钙治疗与单独应用SH治疗均会显著增加血清中PTH水平,而且单独应用SH可使PTH水平增加更明显,故在应用SH治疗期间有必要监测血清中PTH水平,并且可通过联合应用碳酸钙来预防血清中PTH水平过度增加。同时发现应用SH可以降低血清中总胆固醇和非高密度脂蛋白(NHDL-C)水平,并增加高密度脂蛋白(HDL-C)水平。SH不仅能有效地控制血清磷水平,而且还可以改善血脂异常,不增加冠状动脉和主动脉钙化的发生率,又不引起体内蓄积,是一种较理想的磷结合剂。但是SH常出

现患者不能耐受的胃肠道反应,如恶心、腹泻、胃肠胀气、便泌和消化不良等。有报道称SH轻度降低血碳酸氢盐浓度,并可能导致骨骼中的钙磷进一步释放,与其结构中含盐酸有关,而长期影响仍需进一步观察[11]。此外,SH还可能影响脂溶性维生素的吸收,从而使其应用受到一定的限制。碳酸镧镧是自然界中的稀有金属之一,其三价阳离子化合物与磷有很强的亲和力,与铝盐的结合力相似。碳酸镧与磷结合的最佳pH范围是3～5,在pH为1～7范围内仍具有较高的磷结合能力。摄入的镧主要经胆系从肠道排泄,几乎不为人体所吸收,因此对于肾功能不全的患者也不会造成元素镧在人体组织的蓄积[12]。有多项临床研究证实碳酸镧是一种有效的非铝非钙磷结合剂,能够较好的控制血清磷和钙磷乘积。Al2Baaj等[13]为评估碳酸镧控制血液透析者和连续性腹膜透析者血清磷的能力进行了一项短期的、双盲的、安慰剂对照的临床研究,该研究由3阶段组成,洗脱期(2周),开放性标识、剂量滴定期(4周)和双盲、安慰剂对照

期(4周)。59名终末期肾病患者在洗脱期后均服用元素镧每天375mg,将元素镧滴定至可以将血清磷水平控制在1.3～1.8mmol/L范围的维持剂量(最多2250mg)。剂量滴定期后随机分成2组,镧维持剂量组(17名)和安慰剂组(19名),观察4周。结果发现镧治疗组有64.7%的患者血清磷控制在1.8mmol/L以下,而对照组仅有21.4%。此外还发现对照组血清中PTH水平和钙磷乘积均较镧治疗组高。Finn等[14]进行了一项为期2年的大规模临床试验,旨在研究与常规的磷结合剂相比碳酸镧的安全性和有效性。结果发现服用碳酸镧最常见的不良事件是胃肠道反应,其中恶心、呕吐和腹泻的发生率分别为37%、27%和24%,而服用常规的磷结合剂出现恶心、呕吐和腹泻的发生率分别为29%、22%和24%。另外,应用碳酸镧者出现高钙血症的发生率为4.3%,而应用常规磷结合剂者为8.4%。还发现碳酸镧无肝脏毒性,不抑制促红细胞生成素,并且无中枢神经系统毒性。碳酸镧和常规磷结合剂在控制血清磷方面疗效相似,但是碳酸镧组血清钙较低,且血清PTH水平控制在K/DOQI建议的范围内。可见,碳酸镧是治疗终末期肾病患者高磷血症的新的选择。

烟酸近来有研究发现烟胺能抑制动物小肠上的钠依赖的磷共同转运体,从而降低血清磷水平。临床上常应用烟胺的前体烟酸治疗高脂血症。Sampathkumar等[15]进行了一项前瞻性研究,评估烟酸能否降低血透患者血清磷水平。结果入选的34名血透患者血清磷从治疗前的(2.48±0.48)mmol/L降至治疗后的(1.81±0.32)mmol/L,血清碱性磷酸酶从(107±66)IU/L降至(82±46)IU/L,血清钙磷乘积从(5.1±1.2)mmol2/L2降至(3.93±0.88)mmol2/L2,经统计学处理示治疗后血清磷、碱性磷酸酶水平和钙磷乘积较治疗前显著下降。同时血清钙水平在治疗前后无明显统计学差异。另外,口服烟酸耐受性好,34名患者中仅有2名患者出现轻度的皮肤瘙痒,无其他不适。烟酸除能治疗高脂血症还能控制血清磷水平,而且安全性好、价格低廉。因此,烟酸可能成为治疗伴有高脂血症的终末期肾病患者高磷血症的理想药物。

考来替兰考来替兰是一种阴离子交换树脂,不为人体所吸收,广泛应用于治疗高胆固醇血症。有临床试验发现,健康志愿者服用考来替兰后,粪便中磷排泄量明显增加,可见考来替兰可能具有磷结合能力。Satoshi等[16]为评估考来替兰作为磷结合剂的有效性和安全性进行了一项随机双盲安慰剂对照的前瞻性研究,从经过2周洗脱(即中止应用磷结合剂)的患者中选出血清磷水平≥2.10mmol/L,但≤3.23mmol/L的患者随机分成考来替兰组(6g/d)和安慰剂组,疗程为2周。结果发现考来替兰组血清磷水平较安慰剂组显著降低,而且考来替兰组有43%的患者血清磷降低≥0.32mmol/L,安慰剂组则为0%。同时考来替兰组钙磷乘积、PTH和低密度脂蛋白均较安慰剂组显著降低,而血清钙无变化。考来替兰最常见的不良反应是胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹泻、腹痛和便泌等。由此可见短期应用考来替兰能够有效地降低血清磷水平。但是其长期疗效尚不确切,有待进一步的临床研究评估。

其他其他的磷结合剂有镁盐、含铁复合物等。镁盐的磷结合能力较弱,且有很强的致泻作用,患者通常不能耐受,治疗中可诱发高镁血症,因而目前主要应用于伴有便秘的患者。含铁复合物可以促进消化道排磷、降低血磷而不增加血清钙和钙磷乘积,同时可以纠正缺铁性贫血,但多数铁剂的磷结合效力较低,部分铁剂只有在很低的pH条件下才能发挥作用,故迄今未能在临床推广应用。

总之,有效地控制终末期肾病患者的高磷血症十分必要,应用磷结合剂是目前降低血清磷水平的主要途径。当前含钙磷结合剂是控制血清磷水平的一线药物,但是使用含钙磷结合剂较易出现高钙血症,从而增加终末期肾病患者的死亡率。因此,SH可能会替代含钙磷结合剂成为首选药物,但是SH价格较高,故目前主要用于常规磷结合剂无法控制的高磷血症和钙磷乘积增高;透析液中的钙浓度调整仍无法控制高钙血症或钙磷乘积增高;出现钙磷乘积增高引起的异位钙化;慢性肾衰患者出现明显早于年龄的心血管病变;已经应用多年钙盐可能有钙蓄积者;血清PTH浓度不高于正常值3倍,钙剂治疗有引起低转换性骨病可能者。对碳酸镧的临床观察时间不长,且价格也较高,其长期效果仍需要继续观察。烟酸和考来替兰等磷结合剂的临床研究较少,有待深入的临床研究证实其有效性和安全性。

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