脑缺血与线粒体自噬

朱力扬马占强傅强马世平

一．脑缺血与线粒体损伤

脑是人体中耗氧量最大的器官，约占机体供能总量的四分之一。作为能量代谢的主要细胞器，线粒体在高耗能的脑部的含量远高于其他组织器官。线粒体是人类细胞代谢的核心细胞器，这些代谢包括氧化磷酸化，三羧酸循环，脂肪酸氧化，铁硫中心和亚铁血红生物合成和氨基酸的代谢。

线粒体也是细胞凋亡性死亡程序和钙离子流的调控中心。超氧化产物是一类活性氧族（ROS），它由线粒体产生，在缺氧，细胞分化以及先天性免疫时是细胞内重要的氧化还原信号[1]。脑缺血是一种诱导线粒体损伤的重要因素，其对线粒体的损伤主要存在于三个方面：氧化损伤，钙稳态失调以及ATP合成的崩溃。线粒体中的呼吸链是产生超氧化物这种ROS的主要来源，由于线粒体含有大量的铁硫中心，大量的不饱和脂肪酸以及mtDNA，所以线粒体成为了ROS供给产生氧化损伤的主要细胞器，而线粒体呼吸链的损伤会导致ATP合成的破坏。由于钙离子的转运是耗能的过程，所以缺乏ATP供应会导致胞内钙离子浓度增加，使得钙离子稳态失调[2]。三者共同作用会诱导线粒体通透性（mPTP）改变，诱发凋亡途径的发生。

二．脑缺血后线粒体自噬的分子机制

去极化的线粒体是线粒体自噬的底物。当发生缺血缺氧等细胞应激时，受损的线粒体会发生去极化。去极化的线粒体在线粒体动力蛋白Drp1和FIS的介导下发生不均一裂分，其中电势较高的部分发生自我修复或与健康线粒体发生融合最终重新发挥健全的线粒体的作用；而电势较低的部分会诱导炎症反应的发生，甚至导致细胞的凋亡或坏死，只有被线粒体自噬清除，才能改变细胞的命运[1][3]。目前研究发现三条线粒体自噬的通路，分别是由Pink1/PARKIN介导的，Bnip3/NIX介导的以及FUNDC1介导的线粒体自噬的途径。

（一）Pink1/PARKIN介导的线粒体自噬途径

Pink1是一种线粒体外膜蛋白，在静息状态下存在于线粒体内膜与线粒体双层膜之间，而当脑缺血后线粒体膜电位崩塌后，Pink1会在S228和S402位点发生自磷酸化，并以PARKIN依赖的方式转位至线粒体外膜并吸引将PARKIN与之结合，附着在线粒体表面的PARKIN发挥泛素连接酶的作用，将线粒体外膜泛素化进而与LC3的接头蛋白p62结合，吸引LC3从而引发线粒体自噬[4]。

（二）Bnip3/NIX介导的线粒体自噬途径

Bnip3和NIX均是仅含BH3结构域的Bcl-2家族蛋白，但与其它诱导细胞凋亡的同族蛋白不同，两者的主要作用是参与线粒体的质量控制，诱导线粒体自噬。在缺氧的条件下经p53基因的调控，Bnip3的表达会显著增加，附着在线粒体外膜表面，通过与LC3的结合的结构域吸引胞浆中的LC3至线粒体表面，促进自噬小体的形成，进而诱导线粒体自噬的发生[5]。与Bnip3结构相似的NIX也通过相同的机制诱导线粒体自噬的发生，不过其主要参与胚胎红细胞的发育成熟，是参与正常成熟红细胞线粒体丢失的主要蛋白。

（三）FUNDC1介导的线粒体自噬途径

静息状态下FUNDC1的Ser-13被CK2磷酸化，抑制了PGAM5/FUNDC1介导的线粒体自噬的发生。研究表明在脑缺血时由PGAM5介导的FUNDC1的Ser-13的去磷酸化与线粒体自噬的激活相关，可以增强了FUNDC1和LC3的反应，而Src激酶对FUNDC1的Tyr-18的磷酸化对缺氧诱导的线粒体自噬十分重要[6]。

三．总结与展望

脑缺血是一种严重危害人类生命的疾病，目前治疗和研发中的脑缺血的药物往往存在着治疗窗小，副作用大且不能从根本上逆转神经损伤的诸多缺点。适度线粒体自噬对于受损线粒体的清除，抑制炎症反应和氧化应激反应，从而降低了神经细胞的凋亡乃至坏死的风险，是潜在的治疗脑缺血的新途径。

参考文献

[1]HaoW.,QuanC.,Hypoxiaactivationofmitophagyanditsroleindiseasepathogenesis[J],Antioxidants&RedoxSignaling,2015,22:1032-1046

[2]R.A.J.Smith,R.C.Hartley,H.M.Cochemé,M.P.Murphy,Mitochondrialpharmacology[J],TrendsinPharmacologyScience,2012,33:341–352

[3]WentaoL.,FengfengT.,etal.,Dynamicchangesofmitochondrialfusionandfissionproteinsaftertransientcerebralischemiainmice[J],JournalofNeuroscienceResearch,2012,90:1183-1189

[4]Scarffe,LeslieA.,etal.,ParkinandPINK1:muchmorethanmitophagy[J],TrendsinNeurosciences,2014,37:315-324

[5]JiZ.,NeyP.A.,MechanismsandBiologyofB-CellLeukemia/Lymphoma2/AdenovirusE1BInteractingProtein3andNip-LikeProteinX[J],Antioxidants&RedoxSignaling,2011,14:1959-1969