质子泵抑制剂临床药理

张经奎

1质子泵抑制剂作用机理

1.1壁细胞胃酸分泌机制壁细胞内的H2O和CO2形成H2CO3，在碳酸氢酶作用下形成H＋和HCO-3。HCO-3与胞外的Cl-交换，Cl-进人细胞内。壁细胞兴奋时，K＋、Cl-通道开放，K＋和Cl-流入分泌小管。壁细胞微绒毛内的H＋—K＋—ATP酶，推动胞浆内的H＋与管腔内的K＋交换，使大量H＋泵入分泌小管，K＋泵回细胞内，进人分泌小管的Cl-和H＋形成HCl，分泌至胃腺管腔内。壁细胞侧膜有Na＋/H＋转换载体蛋白和Na＋—K＋—ATP酶，保持细胞内环境稳定，使泌酸过程顺利进行。

质子泵(protonpump)又称胃酸泵，其实质为H＋、K＋—ATP酶，是胃分泌H＋的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，借助ATP降解供能进行H＋、K＋交换，特异性地将H＋泵入胃腔，形成胃内强酸状态。

1.2抑酸作用已知H＋、K＋—ATP酶是负责胃壁细胞分泌胃酸的最终步骤，质子泵抑制剂先聚集于胃壁细胞的高酸性的沟腔内，通过与位于壁细胞分泌小管酸空间附近的胃H＋、K＋—ATP酶上的丝氨酸分子结合发挥作用的，先在分泌小管的酸性环境中转化为活性磺酰胺基化合物，继而呈现剂量依赖性抑制基础和刺激后胃酸分泌。其抑酸作用与H2受体拮抗剂相比，强而持续。逐渐改善的质子泵抑制剂（如喷妥拉唑）在中性条件下稳定，弱酸条件下较稳定，强酸条件下有强的作用；而且，pH相关的激活特点可改善其对胃壁细胞质子泵作用的选择性，降低可能对其它酸性细胞的抑制作用。

1.3抗幽门螺杆菌作用

体外的研究证明，PPI具有直接杀菌作用，可抑制革兰氏阳性和阴性细菌（包括HP）的生长，并能选择性抑制HP尿素酶的活性；同时，质子泵抑制剂还能暂时性抑制HP在病人胃窦部的生长，使HP向胃体转移，并使HP的形态发生改变（如球形或短棒形）；而且，应用PPI后胃粘膜活检的快速尿素酶试验阳性率较用药前明显下降。此外，质子泵抑制剂可明显减少胃液分泌量，间接增加抗生素浓度，增强抗菌效果。这些研究提示，应用PPI后，体内HP的代谢活跃程度及对药物的敏感程度等均有很大变化。

2质子泵抑制剂药代动力学

2.1临床常用的质子泵抑制剂临床常用的质子泵抑制剂有：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑。

2.2质子泵抑制剂药代动力学比较见下表。

3质子泵制剂的临床应用

3.1治疗消化性溃疡消化性溃疡是指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡；质子泵抑制剂主要通过直接杀灭幽门螺杆菌和抑制胃酸分泌而达到治疗目的；临床通常选择三联或四联治疗方案即：质子泵抑制剂+两种抗生素（三联）或质子泵抑制剂+铋剂+两种抗生素（四联），可以根除HP，治愈溃疡。

3.2治疗胃食管反流病（GERD）反流性食管病（GERD)是食管下括约肌功能和幽门括约肌功能失调，药物治疗以抑酸药为主，再给予提高下食管括约肌张力，加强食管蠕动、增加食管酸廓清能力的药物，减少反流，促进食管炎症愈合。质子泵抑制剂(PPI)是迄今为止抑酸能力最强的一类药物。将质子泵抑制剂(PPI)与新型胃动力药(埃索美莫沙必利)联合用药，可起到很好的治疗效果[1]。

3.3治疗上消化道出血上消化道出血指出血点位于屈氏韧带以上的消化道包括食管、胃及十二指肠等部位的出血；食管、胃及十二指肠的溃疡和黏膜糜烂、食管胃底静脉曲张破裂、贲门黏膜撕裂(Mallory2Weiss)综合征、血管病变、肿瘤等是引起上消化道出血的主要原因，抑制胃酸分泌和保护胃粘膜是治疗上消化道出血的主要措施之一，当PH＞6时消化道内血液易形成血凝块从而起快速止血作用，质子泵的抑制剂对应激性溃疡和急性胃粘膜病变出血等非静脉曲张性上消化道出血的防治有良好作用。

3.4Zollinger-Ellison综合征胃泌素瘤（gastrinoma）是一种具有分泌胃泌素功能的肿瘤，其临床表现为胃液、胃酸分泌过多，高胃泌素血症，多发、非典型部位难治性消化性溃疡和或腹泻等综合征群（Zollinger-Ellison综合征）质子泵抑制剂通过抑制胃酸分泌而起缓解治疗作用。

4质子泵抑制剂不良反应

4.1消化系统影响长期使可反馈性引起胃泌素升高，使肠嗜铬样细胞过渡增生。

4.2对肝、肾功能影响有文献报道长期使用可使人P450LA2免疫活性蛋白和P450LA1酶名显增高，可发生严重的肝衰竭；服用两周后易引起肾炎，故肝、肾功能不全者应慎用。

4.3对神经系统影响可引起头痛、耳鸣、失眠、嗜睡、焦虑、抑郁等。

4.4对血液的影响较少见有服用奥美拉唑后引白细胞、红细胞、血小板等全血细胞减少的报道[2]。

4.5对心脏的影响有引起窦性心动过速的报道。

4.6对内分泌系统的影响有引起阳痿和男子女性型乳房的报道。

4.7对运动系统的影有报道可引起缓慢型进行性肌无力。

4.8其它不良反应可致视力减退，偶可引起寻麻疹、气短、呼吸困难等。

参考文献

[1]唐芙爱,李键.莫沙必利与奥美拉唑联合治疗反流性食管炎45例疗效观察[J].实用临床医药杂志,2008,12(4):49.

[2]林秀伟,李娟,赵凤玲.奥美拉唑致白细胞减少1例[J].中国煤炭工业医学杂志,2006,9(1):67.