缺氧与肿瘤干细胞对口腔癌影响的研究进展

王开于素平

（第二军医大学附属公利医院上海200135）

【摘要】目前，口腔癌的高发病率严重威胁人们的生命健康。多数学者研究认为，缺氧与肿瘤干细胞是影响恶性肿瘤发生、发展及预后的重要因素。缺氧条件下，肿瘤细胞增殖代谢活跃，大量新生血管生成促进肿瘤的发育；而肿瘤干细胞具有不断增殖和自我更新的能力。两者之间是否相互促进及调控影响肿瘤的持续存在呢？本文将缺氧与肿瘤干细胞对于口腔癌的影响作一综述。

【关键词】缺氧;肿瘤干细胞;口腔癌

【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）16-0008-02

TheresearchprogressofoxygenandtheimpactofcancerstemcellsfororalcancerWangKai,YuSuping.

GongliHospitalAffiliatedtoSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200135,China

【Abstract】Highincidenceoforalcancer,aseriousthreattopeople'slifeandhealth.Studiessuggestthathypoxiaandcancerstemcells,anditisinfluencetheoccurrence,developmentandprognosisofmalignanttumors.Anoxiccondition,themetabolismoftumorcellproliferationactivity,generationofalargenumberofnewbloodvesselsandpromotetumorgrowth.Thecancerstemcellsarecapableofcontinuousproliferationandself-renewal.Thispaperreviewsthehypoxiaeffectonoralcancerandtumorstemcells.

【Keywords】Hypoxia;Cancerstemcells;Theoralcavity

缺氧（Hypoxia）和肿瘤干细胞（cancerstemcell,CSC）是口腔癌发生发展密切相关的特征，尤其是在细胞增殖凋亡、侵袭转移、更新代谢及血管生成等方面具有重要的调控作用。不仅如此，缺氧也维系着肿瘤干细胞的干性，揭示其影响口腔癌发生发展的因素及机制。本文将缺氧与肿瘤干细胞之间相互作用及如何影响口腔癌的发生发展作一综述。

1.缺氧对口腔癌的影响

缺氧是恶性肿瘤组织局部微环境中重要的生物学特性。它可以通过凋亡或坏死诱导细胞分解，也可以通过适应性反应阻止细胞死亡，促进细胞增殖和血管生成，诱发肿瘤。缺氧诱导因子HIF-1a不仅具有调节氧动态平衡的作用,而且是肿瘤缺氧微环境的重要调节因子。JoJR等利用盐酸氨基葡萄糖（glucosamine-hydrochloride，GS-HCI）研究舌鳞癌YD-8细胞系中HIF-1α和HIF-1β的血清表达，发现长期使用GS-HCI治疗可以抑制HIF-1α和HIF-1βmRNA和蛋白水平的表达，而短期治疗则可以有选择性地下调HIF-1α干扰其在蛋白质水平的表达，进一步揭示了GS-HCI可以用于短期治疗高表达HIF-1α的口腔癌。Sasabe等研究证实，缺氧诱导因子HIF-1a可通过抑制,Bcl-2,caspase-3,caspase-8,caspase-9及细胞色素C等凋亡调节蛋白来减缓口腔癌细胞凋亡进程。而且，缺氧不仅能使口腔癌中VEGF的mRNA表达水平增高，而且其转录活性也明显增强；在口腔癌组织周围形成新的微环境促进肿瘤的生成。不仅如此，缺氧还可以调控口腔癌细胞的侵袭增殖能力。此外，缺氧在放疗、化疗的耐受性方面扮演着重要的角色。研究发现，通过激动ATP酶（vacuolarATPase,V-ATPase）调控肿瘤微环境的酸度值，影响癌细胞对化疗药物的吸收作用。沉默小RNA降低HIF-1ɑ的表达，使鳞癌细胞对放化疗的敏感性得以增强。新近研究发现，IsocudraxanthoneK(IK)可以下调HIF-1α及目的基因和VEGF的表达，达到控制口腔癌细胞生成的作用，可以成为口腔癌症化疗的候选药物。因此，缺氧对癌的发生发展具有关键的作用，尤其在增殖，血管生成、侵袭转移方面密切相关，可以成为临床治疗和预防口腔癌的靶点研究。

2.肿瘤干细胞对口腔癌的影响

目前，研究发现能够用于口腔鳞状细胞癌的表面标记物相对较少。zhang等从OSCC细胞系(1～2%)和人口腔癌活体组织(1～3%)中分选出高表达的CD133+亚群，可以形成悬浮球、异质肿瘤和克隆群落，而且CD133+细胞比CD133-细胞具有更强的侵袭和成瘤能力，这与王开等在研究口腔舌鳞状细胞癌中得到的结果相似。Oviveira等试图通过CD44和CD24作为肿瘤标志物在口腔癌中寻找肿瘤干细胞，并与其它临床病理信息结合分析评估口腔癌患者的临床预后情况。此外，研究发现Oct-4和Nanog在口腔癌悬浮球中富集的干细胞亚群中有显著地表达。而且，在所有口腔癌患者中Oct-4和Nanog是正常组织中阳性表达的3倍，预后更差。ABCG2则在口腔白斑的癌前病变中强阳性表达，同样ABCG5在口腔癌中具有同样的表达。Msi-1也被证实是在肿瘤形成及调控口腔癌干细胞生物学性的转录调控因子，这为研究口腔癌的发生提供了崭新的途径。然而，肿瘤干细胞又是如何调控影响口腔癌的发生呢？研究认为，口腔癌是上皮干细胞发生多基因突变而成的[1]。口腔癌中存在潜在的基质微环境-壁龛(niche)，壁龛与口腔癌的发生发展有密切的关系。壁龛中的成纤维细胞刺激角质细胞转化影响干细胞分裂增殖模式和遗传改变。导致突变干细胞数目增加，进而导致口腔癌的发生。因此，肿瘤干细胞可以认为是口腔癌转移、复发的重要因素。这一重要理论就可以解释目前抗癌药物为什么只能缩小肿瘤而不能完全消除肿瘤的原因了。研究发现[2]，肿瘤干细胞可以通过ATP结合转运子膜蛋白或多药耐药基因的配合，具有更强的抗放化疗的作用。Iwasaki和Suda推测肿瘤干细胞因常处于静止状态而具有抗化疗性，对放疗也有较低的免疫源性[3]。静止状态的肿瘤干细胞躲避了抗癌药物的作用导致抗药性，肿瘤复发。然而，由于复杂的耐药，抗放化疗性，有关于肿瘤干细胞的治疗仍是难点，仍处于探索研究中。

3.缺氧调控肿瘤干细胞的机制研究

缺氧是肿瘤异常血管结构和肿瘤增速生长的重要构成。缺氧可以抑制肿瘤细胞分化，促进维持肿瘤干细胞状态和阻断间充质干细胞分化，即保持未分化细胞状态，这是肿瘤相关基质细胞的潜在来源。因此，未分化的缺氧微环境，可能是优先维护干细胞的环境信号的启动源，即缺氧微环境内的肿瘤细胞可能是肿瘤干细胞的细胞池。而缺氧微环境则是通过缺氧诱导因子调控的。Oscc中的缺氧状态可能是由于肿瘤脉管系统定量和定性变化导致氧活性降低而形成的。尽管NF-κB,PI3K/Akt/mTOR,Notch,Wnt/β-catenin和Hedgehog信号通路被认为是调控肿瘤干细胞和EMT的重要途径，然而Hif信号通路是如何调控肿瘤干细胞和上皮间质转化(EMT)的分子机制仍不清楚。HIF-1a可以诱导干细胞信号相关分子Notch、Wnt、Sox和Oct-4,的表达，活化干细胞的通路，如Hif-1a,Notch和Oct-4可以通过氧反应抑制细胞分化来鉴定干细胞。同时Hif-1a不仅可以增强缺氧状态下肿瘤细胞内的干细胞特性，包括自我更新和多潜能性，还可以激活VEGF转录，促进血管生成。最新实验证据表明，缺氧诱导因子Hif-2a在肿瘤干细胞中高表达[4],并参与肿瘤干细胞中多种特异基因的调控，推测缺氧微环境下肿瘤细胞发生免疫逃逸可能与肿瘤干细胞密切相关。缺氧微环境下肿瘤干细胞通过免疫逃逸机制启动新生血管形成使肿瘤细胞生存发展，迁移和增殖。如何针对缺氧靶向治疗，消除肿瘤干细胞是研究癌症消除的重要趋势。

4.展望

缺氧微环境与肿瘤干细胞对于口腔外科肿瘤领域的研究至关重要。缺氧微环境使口腔癌细胞具有活跃的增殖和迁移能力，促进血管新生和肿瘤生长；而肿瘤干细胞则可以通过逃逸机制激活癌细胞，诱发肿瘤再生。目前，研究Hif、Notch、Wnt、C-mye等信号通路和筛选口腔癌肿瘤干细胞的标志物较多，但是以其作为肿瘤治疗的靶点，有效清除肿瘤，还有很长的路要走。

【参考文献】

[1]BoudewijnJM,BraakhuisC,ReneLeemans,etal.Brakenhoof.Ageneticprogressionmodeloforalcancer:currentevidenceandclinicalimplications[J].JOralPatholMed,2004,33(6):317-322.

[2]ReyaT,MorrisonSJ,ClarkeMF,etal.Stemcells,cancer,andcancerstemcells[J].Nature,2001,414(6859):105-111.

[3]H.IwasakiandT.Suda,Cancerstemcellsandtheirniche[J].CancerScience,2009,100(7):1166-1172.

[4]B.KeithandM.C.Simon.Hypoxia-induciblefactors,stemcells,andcancer[J]Cell,2007,129(3):465-472.