人体对人乳头瘤病毒感染免疫应答的研究进展

陈婷婷

俞明豪盂榆YUMing-hao曰朱宁榆ZHUNing

（淤永嘉县乌牛街道社区卫生服务中心，温州325000；于柯桥区漓渚镇卫生院，绍兴312000；

盂余杭区运河街道社区卫生服务中心，杭州310000；榆浙江医学高等专科学校，杭州310053）

（淤YongjiaCountyWuniuStreetCommunityHealthCenter，Wenzhou325000，China；

于KeqiaoDistrictLizhuTownHealthHospital，Shaoxing312000，China；

盂YuhangDistrictYunheStreetCommunityHealthCenter，Hangzhou310000，China；

榆ZhejiangMedicalCollege，Hangzhou310053，China）

摘要：人乳头瘤病毒感染机体后，防御病毒感染的免疫系统会产生一系列免疫应答。非特异性因素（机械和化学屏障、单核吞噬细胞和自然杀伤细胞、炎症和发热反应、年龄与生理状态）及特异性因素（细胞免疫、体液免疫）直接或间接影响到HPV感染是否被清除或转化为持续性感染。

Abstract:AfterHumanpapillomavirus(HPV)hasinfectedthebody,theimmunesystemofdefenseagainstvirusinfectionwillproduceaseriesofimmuneresponse.Nonspecificimmunefactors,suchasmechanicalandchemicalbarrier,mononuclearphagocyteandnaturalkillercell,inflammationandfeverreaction,ageandphysiologicalstatus,andspecificimmunefactors,suchascell-mediatedimmunityandhumoralimmunity,affectedtheHPVinfectionclearedorintoapersistentinfectiondirectlyorindirectly.

关键词：人乳头瘤病毒；免疫应答；研究进展

Keywords:humanpapillomavirus；immuneresponse；researchprogress

中图分类号院R392.3文献标识码院A文章编号院1006-4311（2014）29-0328-02

0引言

人乳头瘤病毒（HumanPapillomavirus,HPV）是一种最小的属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属的球形DNA病毒。目前已经发现的DNA系列分析HPV至少有200多种基因型，已分离出130多种。该病毒只侵犯人类，对其它动物无致病性，人体一旦感染会终生携带。根据其致病力危险性高低分为高危型和低危型两种。前者病毒DNA通常为非整倍体，能够整合到宿主细胞内不易被机体清除，主要导致宫颈的上皮内瘤变和宫颈浸润癌的发生；后者病毒DNA通常为二倍体和多倍体，游离于宿主细胞外，主要引起外生殖器湿疣样病变[1]。

机体感染HPV病毒后，在获得性免疫力产生之前，机体通过单核吞噬细胞、自然杀伤细胞（naturalkillercell,NK）及干扰素等非特异性免疫因素的作用对病毒初次感染产生天然抵抗力，然后随着感染的进展，人体逐渐产生特异性免疫应答。本文对HPV感染时，人体免疫系统进行识别并及时启动免疫应答的研究进展做一综述。

1非特异性免疫因素

1.1机械和化学屏障

人体的机械屏障作用是由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织产生的，是抗HPV感染的第一道防线。除机械屏障作用以外，化学屏障包括皮肤和粘膜分泌物，如具有杀灭病毒或防止病毒接触敏感细胞作用的汗液与皮脂腺分泌物等。皮肤黏膜表面的病毒受体如果消失和破坏，会造成人体对病毒的不易感性。人体完整的黏膜具有很大的表面积，是病原体侵入机体最主要途经部位，具有绝对的重要性。人体粘膜集中了全身80%以上的免疫细胞和免疫分子，也集中了大量的神经细胞、神经介质、内分泌细胞和激素，在神经-体液-免疫调节过程中占据了巨大的作用，同时粘膜的防御机制亦受到高度严密的调控。

1.2单核吞噬细胞和自然杀伤细胞

单核吞噬细胞[2]包括分散在全身各器官组织中的巨噬细胞、单核细胞及幼稚单核细胞，均来源于骨髓干细胞，是一类主要的抗原呈递细胞，在非特异性及特异性免疫应答的诱导与调节中起着关键的作用。当病原体穿透皮肤或黏膜到达体内组织后，在激发免疫应答之前，作为清道夫的吞噬细胞从毛细血管中逸出聚集到病原体所在部位，通过入胞作用吞噬并清除大多数的病原体，少数未被杀灭的病原体会经过淋巴管到附近淋巴结，在淋巴结内被消灭。另外，单核吞噬细胞也可通过出胞作用分泌、排出一系列物质，调节周围组织和细胞的功能，同时单核吞噬细胞也被周围环境因素所激活，表现出增高的代谢水平和增强的功能状态，在宿主炎症反应和抗感染过程中发挥重要的作用。当病原体激发机体产生特异性免疫应答后，覆盖于病原体表面的IgG及补体激活片段C3b可与单核吞噬细胞表面的FcR及CR1结合，发挥调理作用，使病原体更易被吞噬，被吞入的病原体可被单核吞噬细胞内的某些酶类或活性氧所杀灭。另一方面，在对病原体的吞噬、杀灭过程中，单核吞噬细胞可能出现酶体外漏现象，导致对邻近正常组织的损伤。

自然杀伤细胞（NK）来源于骨髓，主要存在于血液和淋巴样组织，是重要的淋巴细胞亚群，是机体天然免疫的主要承担者。NK细胞无T细胞与B细胞特异性表面标志，它会直接和抗原接触，并以细胞膜破裂的方式杀死此细胞，亦可利用分泌穿孔素及肿瘤坏死因子，摧毁靶细胞。王蒙研究表明[3]，在病毒感染早期，NK细胞不需要特异抗原的刺激，免疫复合物可直接和靶细胞表面结构结合诱发NK细胞的免疫反应。病毒感染后，NK细胞即可通过趋化作用聚集到感染灶，在IFN-琢/茁、TNF-琢和IL-12等细胞因子的作用下，诱导NK细胞活化，使病毒感染细胞溶解破坏，同时，NK细胞可分泌INF-酌和INF-琢等，进一步增强机体抗感染的免疫能力。此外，NK细胞还可以通过免疫调节路径调节抗病毒反应，同时病毒可通过上调NK细胞抑制信号、下调NK细胞激活信号和粘附分子及分子模拟策略来应对宿主细胞的免疫应答，造成持续感染[4]。

1.3炎症和发热反应

病毒感染部位引起炎细胞聚集浸润，首先是中性粒细胞，然后是巨噬细胞、淋巴细胞等聚集，导致局部氧利用和酸性产物增加，不利于病毒复制，限制病毒的扩散。病毒通过激活血液中的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核一吞噬细胞系统，使其产生并释放内源性致热源（如白介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素（INF）等）。内源性致热源通过血一脑屏障直接作用于体温调节中枢的体温调定点，使调定点（温阈）上升，另一方面通过垂体内分泌因素使代谢增加或通过运动神经使骨骼肌阵缩（临床表现为寒战），使产热增多，另一方面可通过交感神经使皮肤血管及竖毛肌收缩，停止排汗，散热减少，这一综合调节作用使产热大于散热，体温升高引起发热。发热是一种保护性机制，病毒复制在温度超过37益的环境下会受到抑制，从而使机体得到保护，因此强制使用药物退热会使病毒感染的作用时间延长，但同时持久而反复的炎症反应及高热亦会使病情加重。

1.4年龄与生理状态

国内HPV感染与年龄相关有两个高峰，分别是18-30岁和50-55岁[5]，可能是由于病毒持续感染、高病毒负荷量和宿主免疫清除等多方面因素综合作用的结果。因为年轻妇女性生活频繁，免疫系统未被致敏，此期宿主对HPV感染未产生自然免疫，易受感染，所以第一个高峰出现在生育期妇女。多次妊娠者，在分娩过程中，损伤及激素作用会增加子宫对HPV感染的易感性[6]。围绝经期妇女激素水平波动较大，对病毒的清除或抑制作用较前减弱，导致病毒易持续感染[7]。相关资料报道患有免疫缺陷病的人群生殖器HPV感染和HPV感染相关疾病的发病率均增加[8]。

2特异性免疫因素

2.1细胞免疫

CD4+和CD8+T细胞是具有免疫杀伤效应的细胞毒性T细胞亚群，能识别杀伤被特定病毒感染的细胞。仝进毅等[9]研究显示，随着HPV感染的进展，CD4+T细胞水平逐渐降低，而CD8+T细胞水平逐渐升高，提示HPV感染患者存在免疫功能低下。组织学证实，生长旺盛的生殖道疣缺乏免疫细胞，极少的CD8+T细胞和单核细胞主要存在于间质，当疣消退时，在上皮和间质中可观察到大量CD4+和CD8+T淋巴细胞浸润，这些均显示CD4+T细胞所主导的Th1反应在控制HPV感染过程中非常重要[10]。有证据显示[11]，在HPV感染引起的皮肤损害消退时，INF-酌、TNF-琢和IL-12表达在增加。病毒通过逃避免疫系统的识别，抑制细胞免疫应答，干扰免疫效应使机体处于持续感染状态。当人体的防御能力大于病毒的入侵能力时，机体能有效防止病毒入侵或去除入侵的病毒，反之当病毒感染的能力大于组织的防御修复能力时，会使机体处于长期的感染状态，产生各种疾病。

2.2体液免疫

以前因为体液免疫缺陷患者与正常人HPV感染率没有差异，所以认为体液免疫与HPV感染无相关性。但是，近年来的研究表明，体液免疫对HPV感染的控制至关重要。比如Kawana等[12]研究显示，中和性抗体的存在与HPVDNA的低拷贝相关，CIN的消退与抗HPV16的中和性抗体存在呈正相关，该抗体可通过抑制复制的HPV再感染细胞，降低病毒载量而阻止HPV相关宫颈损害进一步发展。曹毅等[13]研究发现，跖疣患者TH细胞及TH/TS比例和IL-2下降。

3结语

人体对HPV感染的免疫应答，还受其他一系列因素的影响，如遗传因素、种族免疫的作用等，这些非特异性及特异性免疫因素直接或间接影响机体对HPV的免疫应答，对防止病毒的入侵、杀灭和清除病毒有重要的作用。

参考文献：

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[13]曹毅，陶茂灿，郭建辉.跖疣患者外周血T细胞亚群及IL-2水平的研究[J].临床医学,2007,27(5):80.