铁调素调节蛋白的研究进展

李堃杰

【摘要】铁调素调节蛋白,一种重要的铁代谢调节蛋白，对铁调素的表达起重要的调节作用。HJV蛋白有两种亚型，一种是通过糖基磷脂酰肌醇锚和在细胞膜上的m-HJV，另一种是经弗林蛋白酶作用的分泌型HJV。两种亚型的HJV均可对机体铁代谢进行调节。对HJV调控铁调素表达和铁代谢的进一步研究不仅使我们对体内铁稳态的平衡有进一步了解，也会为我们提供更多的针对多种贫血症和铁代谢病的治疗手段。

【关键词】铁调素调节蛋白;铁调素;铁代谢【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】1671-8725（2014）10-0140-02

ResearchprogressofhepcidinregulationproteinLiKunjie（AffiliatedHospitalofQinghaiUniversity810000）Abstract:Hemojuvelin(HJV),acriticalregulatorofironmetabolism,isinvolvedintheregulationofhepcidinexpression.HJVhastwokindsofsubtype,aglycosylphosphatidylinositol(GPI)-linkedmembraneformandasolubleformwhichiscleavedbyfurinfrommembrane.TwokindsofHJVbothcanregulateironmetabolism.ThefurtherresearchwhichHJVregulatehepcidinexpressionandironmetabolismenableushaveafurtherunderstandofironmetabolismdisorders,andprovideusmorecuremethodsofkindsofanemiaandironmetabolismdisease.Keywords:hemojuvelin;hepcidin;ironmetabolism

铁调素调节蛋白(hemojuvelin，HJV)属于反义导向分子(repulsiveguidancemolecule,RGM)家族，首先由Papanikolaou等[1]于2004年在一号染色体短臂分离鉴定出来，人类的HJV序列与哺乳动物的序列极为相似，同源性达到了85%以上。HJV是一种极为重要的调节铁调素表达的蛋白质，通过参与调节和控制铁调素的表达在铁代谢中发挥重要作用。本文将就HJV的结构、表达、功能及临床价值方面做一综述。

1HJV的基因结构及分子结构1.1HJV的基因结构人类HJV基因位于染色体lq21区，长约2.6kb，包含4个外显子，其转录后可形成5个mRNA异构体。HJV基因最初被命名为HFE2(HLA-linkedhemechromatosisgene2)[1]。其后，因为HJV并不属于HFE蛋白家族，这一基因被改称为HJV[2]。

1.2HJV的分子结构研究发现，HJV蛋白有两种亚型，一种是经弗林蛋白酶作用的分泌型HJV(s-hemojuvelin，sHJV)，另一种是通过糖基磷脂酰肌醇(glycosylphatidylinositol，GPI)锚合在细胞膜上的m-HJV[3-5]。细胞膜上的HJV有两类，带有分子内二硫键的全长HJV和带有分子间二硫键的异二聚体。HJV蛋白在D172-P173之间的自动切割产生N-和C-末端片段，这两个HJV片断可以通过分子间二硫键组成异二聚体。全长的HJV可以被弗林蛋白酶（Furin）从细胞膜上切割并形成可溶性的片断[6]。

2HJV的表达及调节机制研究发现，HJV高表达于骨骼肌和心肌，中度表达于肝脏，在其他组织中也有少量表达［7］。Krijt等[8]采用实时PCR方法，分析比较了铁、促红细胞生成素(EPO)和脂多糖(LPS)对小鼠肝细胞HJV表达的影响，发现HJV的表达不受铁变化及EPO的影响，而LPS处理肝细胞6h可导致HJVmRNA表达减少95%，这提示炎症对HJVmRNA的表达可能有调节作用，但具体机制尚不清楚。

2.1细胞膜HJV调节铁调素的机制研究表明，肝细胞膜HJV作为骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)的共受体可以激活BMP/Smad信号通路进而调节铁调素的表达[9]。HJV促进BMP与两分子BMPⅡ型受体（BMPR-Ⅱ）结合，引起BMPⅠ型受体（BMPR-Ⅰ）磷酸化，然后两分子BMPR-Ⅱ与两分子BMPR-Ⅰ形成四聚体，成为丝氨酸/酪氨酸激酶的受体，进而启动细胞内部的信号级联作用，促使Smad1、Smad5、Smad8磷酸化，形成Smad1/5/8复合物，该复合物在Smad4的介导下移位到细胞核，引起铁调素编码基因HAMP的转录[10]。在这个途径中,Smad为炎症反应调控铁调素基因表达所必需。在小鼠肝细胞中的Smad4基因敲除会导致铁调素的表达中断和严重的铁超负荷，不受铁过载和炎症的调节[11]，但在正常的小鼠中则受其调节，这说明，BMP信号通路调节铁调素的表达，并且Smad4和整个BMP信号通路可能是铁调素对刺激应答所必需的。

2.2可溶性HJV在铁调素表达中的作用Lin[10]等研究发现，重组的s-HJV能抑制人原代培养肝细胞铁调素mRNA的表达，这种抑制呈对数-线性剂量依赖方式，提示s-HJV与m-HJV之间竞争结合地存在。Zhang等[12]的研究表明，通过铁溶液孵育和低氧处理都会使s-HJV的产生增加，铁调素的产生降低。研究表明，血清中s-HJV通过与m-HJV相互竞争抑制BMP信号通路的传导[11,13]，但是对于s-HJV如何拮抗BMP的信号传导仅停留于假设s-HJV结合BMP使得细胞表面BMPⅠ/Ⅱ型受体不产生，目前还没有试验进行支撑。

2.3HJV对细胞铁转运系统的直接调节作用Zhang等用HJVcDNA转染HEK293细胞后发现，转染了HJVcDNA的细胞储铁蛋白含量显著增加，该研究还发现HJV的表达明显增加这种细胞对转铁蛋白结合铁和非转铁蛋白结合铁摄取的能力[12]。HJV与其受体新生蛋白结合形成复合物后才能对细胞铁转运进行直接调节。新生蛋白是一种膜蛋白，在肝脏和肌肉组织中广泛表达，对机体的神经生长和发育有重要作用。

2.4HJV在疾病发生中的作用幼年型血色病是常染色体隐性遗传病，HJV基因突变是其关键性的分子遗传学发病机制，具体表现为体内出现铁超载但铁调素不表达[14]。最近有研究发现，脂肪组织中也有HJV表达。在肥胖患者中，脂肪组织内的HJV和铁调素的mRNA的水平都明显升高，这说明HJV可能参与了脂肪组织内铁调素和铁代谢的调节[15]。

3展望对HJV在机体铁代谢中作用的认识，不仅丰富了机体铁代谢调控的理论知识，也可将HJV的相关知识运用在治疗铁代谢相关疾病中。然而，我们只有全面科学的认识HJV的生物学作用，才能真正的运用它，为开发治疗铁代谢相关疾病的药物提供新的思路。

参考文献[1]PapanikolaouG，SamuelsME，LudwigEH，eta1．MutationsinHFE2causeironoverloadinchromosomelq-linkedjuvenilehemochromatosis．NatGenet，2004，36(1)：77～82.[2]LeePL，BentlerE，RaoSV，etal．Geneticabnormalitiesandjuvenilehemochromatosis：mutationsoftheHJVgeneencodinghemojuvelin．Blood，2004，103(12)：4669～4671.[3]KuningerD，Kuns-HashimotoR，KuzmickasR，etal．Complexbiosynthesisofthemuscle-enrichedironregulatorRGMc．JCellSci，2006;119(Pt16):3273－3283.[4]LinL，NemethE，GoodnoughJB，etal．Solublehemojuvelinisreleasedbyproproteinconvertase-mediatedcleavageataconservedpolybasicRNRRsite．BloodCellsMolDis，2008;40(1):122－131.[5]SilvestriL，PaganiA，CamaschellaC．Furin-mediatedreleaseofsolublehemojuvelin:anewlinkbetweenhypoxiaandironhomeostasis．Blood，2008;111(2):924－931.[6]KuningerD,Kuns-HashimotoR,KuzmickasR,etal.Complexbiosynthesisofthemuscle-enrichedironregulatorRGMc.JCellSci,2006,119(Pt16):3273-83.[7]PapanikolaouG，SamuelsME，LudwigEH，etal．MutationsinHFE2causeironoverloadinchromosome1q-linkedjuvenilehemochromatosis．NatGenet，2004;36(1):77－82.[8]KrijtJ，VokurkaM，ChangKT，eta1．ExpressionofRgmc，themurineorthologofhemojuvelingene，ismodulatedbydevelopmentandinflammation，butnotbyironstatusorerythropoietin．Blood，2004，104(13)：4308～4310.[9]BabittJL,HuangFW,WrightingDM,etal.Bonemorphogeneticproteinsignalingbyhemojuvelinregulateshepcidinexpression.NatGenet,2006,38(5):531-9.[10]FlemingMD.Theregulationofhepcidinanditseffectsonsystemicandcellularironmetabolism.Hematology,2008(1):151-158.[11]LinL,GoldbergYP,GanzT.CompetitiveregulationofhepcidinmRNAbysolubleandcell-associatedhemojuvelin.Blood,2005,106(8):2884-2889.[12]ZhangAS,WestAPJr,WymanAE,etal.Interactionofhemojuvelinwithneogenioresultsinironaccumulationinhumanembryonickidney293cells.JBiolChem,2005,280(40):33885-33894.[13]BabittJL，HuangFW，XiaY，etal．Modulationofbonemorphogeneticproteinsignalinginvivoregulatessystemicironbalance．JClinInvest，2007;117(7):1933－1939.[14]HuangFW,PinkusJL,PinkusGS,etal.Amousemodelofjuvenilehemochromatosis.JClinInvest.2005;115(8):2187－2191.[15]LucianiN,Brasse-LagnelC,PoliM,etal.Hemojuvelin:Anewlinkbetweenobesityandironhomeostasis.Obesity(SilverSpring),2010,19(8):1545-1551.、、