PCOS胰岛素抵抗的信号通路蛋白相关认识

张红艳李美林寒梅

摘要：多囊卵巢综合征是妇科常见生殖内分泌紊乱性疾病。胰岛素抵抗是其重要的病生理。在动物实验研究前发现多囊卵巢综合征中胰岛素抵抗与通路蛋白关系极为密切，为此检索知网、维普、Pubmed等数据库，查询相关文献，探讨多囊卵巢综合征胰岛素抵抗信号通路蛋白的相关的认识。

关键词：多囊卵巢综合征，胰岛素抵抗，信号通路

1胰岛素抵抗定义

胰岛素抵抗这一概念经历了两个阶段[1]，首先在40多年前定义“需要高于正常水平的胰岛素才能维持机体正常的生理反应的状态”。之后，20世纪90年代美国糖尿病协会将其定义为：“机体对内源性或外源性胰岛素的生理反应受损”。正常葡萄糖稳态是指胰腺B细胞胰岛素分泌与机体胰岛素敏感性（肝、肌肉和脂肪）之间的平衡。胰岛素抵抗不仅限于糖代谢异常，还关系到其他生物学功能，包括抑制脂解、蛋白水解、蛋白合成、血管内皮、基因表达和有丝分裂功能。

2PCOS妇女胰岛素作用

多囊卵巢综合征为常见生殖内分泌疾病，目前认为病因较为复杂，胰岛素抵抗是其重要的病生理基础。在PCOS肥胖的患者中胰岛素抵抗发生率约为75%，在非肥胖的患者中也高达30%。体内过高水平的胰岛素刺激垂体的胰岛素受体，使促黄体生成素（LH）释放增加，促进卵巢和肾上腺分泌雄激素；抑制肝脏性结合球蛋白合成，使游离睾酮增加[17]，因此患者又会合并有高雄激素血症。试验研究也表明PCOS患者胰岛素抵抗，可能与胰岛素受体后的信号传导障碍有关[3]。IRS-1-PI3K/AKT信号通路是胰岛素的主要信号通路，并且促炎因子升高也与PCOS患者有密切关联，指出慢性炎症介导IR的发生，作为关键发病环节参与PCOS的发生发展。下面是相关的信号通路蛋白分子的介绍。

图1：IRS-1-PI3K/AKT与NF-KB信号通路串流

3胰岛素信号通路蛋白的相关认识

3.1胰岛素抵抗之IRS-I信号蛋白

信号蛋白IRS-1，它是导致胰岛素受体传导正常与否的重要因素。其在胰岛素敏感的组织内广泛的分布。胰岛素受体酪氨酸激酶被激活可致使IRS-1的多个酪氨酸残基磷酸化，IRS-1磷酸化后与含有-SH2结构域的蛋白质结合，进而调节细胞的分化、生长和代谢。IRS-1蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸化作用在胰岛素和IGF-1信号传导早期步骤中作为双向敏感调控机制；基础状况下，IRS-1丝氨酸/苏氨酸对于胰岛素和IGF-1受体激酶适当磷酸化作用是必需的；然而IRS-1蛋白质丝氨酸/苏氨酸过度的磷酸化作用对于IRS-1酪氨酸磷酸化作用起着负性调节作用。

参与卵巢功能的调节的重要的炎性因子有胰岛素生长因子-I、胰岛素生长因子结合球蛋白-1，导致PCOS的病理生理改变。胰岛素及结构相似的胰岛素样生长因子（IGFs），与胰岛素样生长因子结合球蛋白（IGFBPs）、IGFBP蛋白酶共同构成卵巢功能调节系统。胰岛素、IGF-I、和IGF-II通过与受体结合发挥生物学效应，IGFBP通过与胰岛素、IGF-I、和IGF-II结合调节其血中的游离浓度[5-7]。

3.2胰岛素抵抗之PI3K

PI3K（磷脂酰肌醇-3激酶）：PI3K由调节亚基P85和催化亚基P110组成，p85若无PI3K激活只充当一个接合器，连合p110活化蛋白酪氨酸，P85含有2个SH2结构域与IRS-1结合，P110催化磷脂酰肌醇的磷酸化，表现为PI3K的催化活性[8-9]。在胰岛素刺激下，IRS-1与P85结合，解除抑制作用，P110即发生活化，从而催化下游信号分子发挥生物学作用。

3.3胰岛素抵抗之AKT

AKT又称PKB[10]，该家族三个主要有成员：AKT1、AKT2和AKT3。其中，AKT2是胰岛素信号转导通路中的一个重要信号分子。

4胰岛素抵抗与IKK激酶的关系

近年来的研究显示，各种炎性因子（如促炎症细胞因子TNF-a、白介素IL-1等）导致胰岛素抵抗的主要分子机制是由于炎性因子的信号转导与胰岛素受体后信号转导存在之间有密切联系，炎性因子干扰胰岛素IRS-1/PI3K信号通路的转导减低胰岛素效应。在炎性因子和胰岛素抵抗之间起桥梁作用的正是IKK家族中IKKβ激酶，当炎性因子激活IKKβ通路时炎性反应的放大和持续。

结论：以上所提及的胰岛素通路蛋白与PCOS胰岛素抵抗的发展相关，直接影响了PCOS的糖脂代谢等，并与其远期并发症密切相关，表明IR是PCOS的病生理基础。治疗应重在恢复并建立患者自身的卵巢功能及月经周期，全面评估患者的内分泌状况，预防远期全身的代谢疾病的发生。目前多囊卵巢的发病机制尚未明确，临床表现的异质性，虽已有大量的临床资料表明多囊卵巢综合征与胰岛素抵抗关系密切，仍需多中心、大样本对分子生物学调节上进一步研究。毋庸置疑，改善PCOS患者的胰岛素抵抗病生理特征，预防远期并发症的发生，仍不失为今后的科研工作重点。

参考文献

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[基金项目]2012年国家自然科学基金项目（项目批准号：81360555）