再生障碍性贫血病因及发病机制的研究进展

宿仙芝

【摘要】再生障碍性贫血（AA）是多种原因造成造血功能衰竭，从而引起外周血红细胞、白细胞及血小板减少的一种综合征。本文对近年来AA的病因研究及发病机制进展作一综述，进一步了解再障的发病特点和可能的诱发因素，有利于尽可能地减少再障的发生。

【关键词】再生障碍性贫血病因发病机制进展

再生障碍性贫血(AA,简称再障)是由多种原因引起的造血干细胞数量下降和功能异常，导致全血细胞减少的一种综合病症。临床主要表现为贫血、感染和出血。发病的快慢和轻重程度差异极大，部分患者急性起病，数月内死亡，而部分患者可以迁延数十年。其中出血是最易引起患者就诊的早期症状，但大出血少见，往往表现为皮肤瘀斑、出血点，牙龈出血，鼻出血，眼底出血，女性患者可以有月经增多。按临床表现、血象和骨髓象,国内将再障分为慢性再障(CAA)和急性再障(AAA),后者亦称为重型再障(SAA)-Ⅰ型。慢性再障如果病情恶化加重,则称为重型再障（SAA）-Ⅱ型。研究表明，AA又可分为遗传性AA与获得性AA。长期以来有关遗传性AA发生的病因可归纳为：（1）HSC的缺乏或内在缺陷；（2）骨髓造血微环境的损害而导致多种造血细胞生长因子分泌紊乱；（3）细胞或体液免疫功能异常。

再障发病可能的诱发因素非常复杂，一般所称的再障指获得性再障，目前一致认为后天获得性再障的发生与遗传因素无关,可能与病毒感染、药物及其居住环境有关。[1]

1病因研究

1.1化学因素

1.1.1药物与再障的发病关系是人们密切关注的问题，主要是一些可以引起骨髓抑制的药物，是由于药物对骨髓的直接损伤所致，最常见的与药物剂量相关，即只要积累到一定程度就会造成骨髓的损伤，如各种化疗药物。另一部分与药物的剂量、疗程关系不大，主要是由于过敏所致。氯霉素、磺胺类药物、氨苄西林、雷尼替丁引起的再障时有发生。

1.1.2一些工业性的化学药品如苯或农药、杀虫剂等也可引起再障，其中苯的影响最大。苯及其代谢产物可以与细胞DNA结合，使细胞阻滞于分裂期，并造成分裂异常。

1.2物理因素各种放射性物质通过影响DNA的合成，抑制或延缓细胞的增生，从而使造血干细胞和前体细胞减少。其损伤程度与放射线的剂量和细胞的增殖能力有关，分裂越快的细胞对电离辐射的损伤越敏感。

1.3生物因素感染肝炎病毒与再障的发病关系一直是人们争论的话题。Issaragrisil等对肝炎与再障之间的关系进行了研究,结果表明,乙型肝炎和丙型肝炎与再障的发生无明显关系,但与甲型肝炎，特别是25岁以下的曾经患甲型肝炎、且IgG降低、近期无甲型肝炎病毒感染征象者有明显的关系。Mary等报道，法国74％的再障患者为无可能诱发因素的原发性再障，13％的患者与药物毒性有关，5％的患者与肝炎有关。

1.4环境因素Issaragrisil等利用病例对照研究，对泰国Bangkok市及其附近的农村地区进行了社会地位，包括接受教育的年限、总的家庭收入、出生地（农村或城市）与再障发病率的研究，结果表明社会经济地位越低，即接受教育的程度越低、家庭总收入越少，其再障发病的机会越大。

1.5规范再障流行病学调查的方法由于各地区采用的实验方法不同，如病例登记的方法、人群普查的方法等，极大地影响了再生障碍性贫血流行病学调查结果的准确性及其各地区之间的可比性。因此，若进行人群普查，必须规范流行病学调查方法，以有助于提高再障流行病学调查结果的可信度。

目前AA虽然通过干细胞移植或免疫抑制治疗可被治愈或改善，然而其治疗要取得进一步的进展，还有赖于对其发病机制的深入研究。目前越来越多的临床观察和实验研究表明,免疫系统紊乱在AA的发生、发展中起着重要的作用[2.3]。

2发病机制研究

2.1AA与Ｔ细胞在再生障碍性贫血中，Ｔ细胞在骨髓破坏的发病机制中起着重要作用。和虹等研究证实再障患者的CD4+T淋巴细胞亚群失衡、Th1细胞数量增多及功能亢进可能是导致重型再障(SAA)骨髓衰竭的重要环节，也是再障区别于其他全血细胞减少症的标志之一。Ｔ淋巴细胞通过浸润入骨髓并分泌大量抗血液生成的细胞因子，如γ干扰素（ＩＦＮ-γ），ａ肿瘤坏死因子（ＴＮＦ-α），它们在破坏ＡＡ患者骨髓干细胞中起重要作用。

2.2AA与Ｂ淋巴细胞在自身免疫性疾病中，靶抗原通常不仅介导Ｔ淋巴细胞发生反应，也会引起Ｂ淋巴细胞发生反应。Hiranon等认为出现抗原特异性自身抗体可以作为证实AA患者体内以Ｔ细胞为靶的自身抗原的标志物。

2.3AA与ILIL-8是骨髓生成、造血进程中的抑制因子。TripathyNK等通过定量酶联免疫吸附法对27例ＡＡ患者与16例正常对照的骨髓及20例正常对照的血液相比较，发现ＡＡ患者的骨髓及血液中ＩＬ-８水平明显增高，而且病情较严重的患者骨髓及血液中IL-8水平明显高于病情不严重的患者。74％的患者骨髓及血液中IL-8水平增高，而仅12％对照骨髓中及10％对照血液中IL-8水平有所增高。这些数据表明，IL-8可能在AA的发病过程中起重要的作用。

2.4AA与间充质细胞（MSCs）近年研究显示，正常人骨髓MSCs对Ｔ细胞具有负性调节作用，在骨髓中有可能因此而形成一个对造血干细胞具有保护作用的微环境。如上所述，AA与T淋巴细胞及其分泌的某些造血负调控因子所致的HSC增殖及分化损伤有密切关系。凌云等经研究显示ＡＡ患者骨髓MSCs对活化Ｔ细胞的抑制作用明显减弱。而且SAA与CAA骨髓MSCs对Ｔ细胞的抑制作用也存在明显差异。SAA患者骨髓MSCs对活化Ｔ细胞的抑制作用减弱更加明显，这或许可以解释SAA的造血破坏更加严重且亦难恢复的原因。

3结语

人们认识AA已有100余年了，但由于AA的病因及发病机制纷繁复杂，现今学者们对其还没有一个系统的认识。然而，人们通过大量实践，对Ｔ淋巴细胞及其细胞因子对再生障碍性贫血的致病机制已有了广泛的共识，间充质细胞也由于对活化Ｔ淋巴细胞的抑制减弱而参与致病，此外，Hiranon等提出新观点，认为Ｂ淋巴细胞或许也参与ＡＡ的致病，而且Kineetin也许是AA患者的靶抗原。目前，人们已深入到基因水平进行研究，或许不久的将来人们将在基因水平上对AA的病因及发病机制有一个全新的解释，并为AA提供新的治疗方向。

参考文献

[1]邵宗鸿.再生障碍性贫血的规范化诊治——简评2003年和2009年英国《再生障碍性贫血诊疗指南》《中国实用内科杂志》2010年4月第30卷第4期.

[2]王方，金润铭.再生障碍性贫血发病机制的研究进展《国际儿科学杂志》2010年3月第37卷第2期.

[3]杜宗彦，林凤茹.再生障碍性贫血的病理生理及治疗JournalofClinicalHematology,Mar2010,Vol23No3.