胃神经内分泌肿瘤的诊疗进展

张靖悦李积德赵君慧李进章

【关键词】胃神经内分泌肿瘤诊断治疗

【中图分类号】R730【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）20-0323-02

神经内分泌肿瘤（NETs）是一类较为罕见的肿瘤，占恶性肿瘤的2％，它是起源于不同神经内分泌器官的一组异质性肿瘤，其中胃肠道的神经内分泌肿瘤约占NETs的74％。在临床上，胃神经内分泌肿瘤发病率低，其中约15％-36％为无功能性肿瘤，无典型的临床特点或者掩盖了临床特点。另外胃神经内分泌肿瘤生长相对较为缓慢，早期表现常无特异性或者根本无明显的症状，临床上易与功能性的疾病产生混淆。致使延误诊断，错过最佳的治疗时机，本综述主要对其近年来在胃神经内分泌肿瘤的诊断及治疗等方面的进展作一简要总结。

1消化系统神经内分泌肿瘤（GNET）的分类

2010年WHO在组织形态上将消化系统的神经内分泌肿瘤分为四大类：（1）神经内分泌肿瘤，其中包含了NET1级（类癌）和NET2级；（2）神经内分泌癌，其中包含小细胞癌及大细胞癌；（3）混合性腺神经内分泌癌；（4）部位特异性和功能特异性神经内分泌肿瘤。

2胃神经内分泌肿瘤（GNET）的诊断

2.1临床表现

胃神经内分泌肿瘤（GNET）早期的临床表现并无特异性，如腹胀，上腹痛，腹部不适、呕血、黑便、消瘦纳差等。它按其临床症状表现不同分为两类：一类是由于某种生物活性物质的异常分泌，从而导致患者出现一系列功能性症状表现；另一类是与功能性症状表现无关的胃神经内分泌肿瘤。功能性GNET多表现为过量分泌肿瘤相关物质从而引起相应的临床症状。无功能性的GNET常常缺乏典型的临床表现，致使早期难以发现。大多数患者由于肿瘤较大，可在腹部扪及肿块，以及肿瘤引起的相关并发症，或者出现远处肝脏转移引起的黄疸等症状前来就诊。

2.2生化检查

胃神经内分泌肿瘤大部分具有内分泌功能，故可通过检测血、尿中的激素及其代谢产物进行GNET的初步筛查。

2.3肿瘤标志物

我们最常用的肿瘤标记检测物质是血清或血浆的嗜铬黏多肽A(CgA)和突触素（Syn）。CgA是一种直径大于80nm的大分泌颗粒基质中的蛋白，其在诊断神经内分泌肿瘤方面有明显优势，它与肿瘤的体积及肿瘤侵及范围有关，对于监测肿瘤和判断其预后有很大价值。突触素（Syn）是一种直径40-80am透明小泡的整合膜蛋白，存在于所有正常和肿瘤性神经内分泌细胞中，广泛表达于神经内分泌肿瘤细胞的胞质中，呈弥漫性阳性。其他的肿瘤标志物有HCG-ɑ，NSE、Syn等。

2.4影像学检查

目前我们常用的影像学检查为胃镜、CT、MRI、上消化道钡餐造影及超声内镜。胃镜检查是发现和诊断GNET的主要方法。CT主要用于直径大于或者等于3cm的肿瘤。对于直径小于3cm的肿瘤的诊断敏感性较差。MRI和CT检查可评估肿块与邻近血管及脏器的关系，可预测手术的是否具有可行性，同时还可发现肿瘤的远处转移灶。超声内镜对胃神经内分泌肿瘤的定位具有独特的优势，甚至可检出直径小于1cm的病灶，其诊断敏感度约80％-90％。B超可用于探查有无肝、肺及腹腔的转移。

2.5生长抑素受体显像技术（SRS）

生长抑素受体显像(SRS)是近些年发展起来的一项特异性较高的新兴影像学检测技术。在生理状态下，生长抑素受体主要分布于神经内分泌肿瘤起源细胞的表面，乳腺、淋巴等非神经内分泌肿瘤细胞也可表达。但与正常组织相比,大多数GNET及其转移灶细胞的表面都有生长抑素受体的高表达，它们可以与生长抑素类似物特异性的结合。因此SRS正是基于此特点将适当的放射性核素标记的生长抑素类似物引入体内，与肿瘤表面的受体特异性结合使肿瘤显像。研究表明：SRS不仅能对消化系统神经内分泌肿瘤的定性及定位诊断，也可以显示转移灶，还能提示对SST类似物治疗的神经内分泌肿瘤的敏感性，同时也可用于原发肿瘤切除后和治疗后的跟踪随访。

2.6病理检查

病理结果是诊断胃神经内分泌肿瘤的确诊依据。电镜下肿瘤细胞的胞质内可以观察到数量不等的神经内分泌颗粒。光镜下类癌细胞形态相对较单一，胞质丰富，无明显核仁，核分裂相对少见，肿瘤组织排列成管状、梁索状或腺泡状，分化程度相对较高。不典型类癌光镜下表现为肿瘤细胞大小不等，形态各异，胞质量中等，易见核分裂相，肿瘤细胞排列成块状、成巢或者腺管状，中等分化程度。小细胞癌的光镜下表现为癌细胞体积相对较小，大小基本一致，胞浆极少，核分裂相较为多见，肿瘤细胞排列巢团状或成片结构，核染色质成粉末状，分化程度较低。另外，Ki-67指数可作为检测肿瘤增值活性的依据，同时在指导治疗及评价预后方面有着比较重要的价值。

3与胃神经内分泌肿瘤（GNET）的治疗

3.1手术治疗

外科手术是胃神经内分泌肿瘤首选的治疗方法，手术切除胃内原发病灶也是可治愈肿瘤的唯一方法。如果肿瘤直径<2cm且无远处及区域淋巴结转移的大多可由内镜切除，后给予术后随访；如果肿瘤直径>2cm，患者一般情况良好，肿瘤局限在原发灶或只伴有区域淋巴结转移的，通常采用根治性手术。对于已有远处转移，无法根治性切除的患者，也应尽量做减瘤术，从而减轻肿瘤负荷，提高患者的生存率改善患者生活质量，并有助于化疗疗效的提高。对于肿瘤切除后复发的及已接受过药物治疗的部分患者有再次手术指征的，仍需要进行手术治疗，进而提高患者的生活质量及其无病生存期。另外，有研究显示神经内分泌肿瘤在肝转移灶切除后，其五年的生存率可达87％，但有一部分患者还会出现再次复发。

3.2化疗

对于分化较差、生长速度迅速的胃神经内分泌肿瘤，一线治疗可以选择化疗。实验证明，多药联合化疗优于单药化疗，并可在短时间内可获得一定的疗效，但目前仍缺乏有力的证据表明其可显著延长患者的生存时间。研究表明，未分化或低分化的G-NETs对联合化疗的疗效相对较好，反应率大于70％，但持续时间相对较短。相反，高分化G-NETs的化疗疗效则相对较差。

3.3生物疗法

3.3.1生长抑素(SS)及其类似物(SSA)

有研究表明，生长抑素及其类似物可使约1/3NETs患者的病情由进展期转为稳定期，从而得到较好的控制。

3.3.2干扰素（IFN）

干扰素可影响肿瘤细胞的细胞周期，目前有研究表明，SSA和IFN的联合应用，可延长患者的中位生存期。

3.4靶向药物的治疗

近年来随着分子靶向药物的出现，为胃神经内分泌肿瘤的治疗带来了新的活力和契机。胃神经内分泌肿瘤中有很多促血管生成因子的度过表达，比如：VEGF、EGFR、mTOR、PDGF等。因此，血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂）、哺乳动物雷帕霉素受体(mTOR)抑制剂和表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂等已广泛的应用于临床试验研究[2]。其代表药物分别为：(1)以抗血管生成为主要靶点的索拉非尼、舒尼替尼；(2)雷帕霉素受体(mTOR)抑制剂替西罗莫司、依维莫司等；（3）EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼等。

3.5放射治疗

外放射治疗对于胃神经内分泌肿瘤的本身治疗意义并不大，只适用于脑转移或控制骨转移引起的疼痛。部分GNET细胞的表面有生长抑素受体的高表达。利用这一特性将放射性核素标记的奥曲肽导入人体内，使其与肿瘤表面特异性受体相结合，并将治疗剂量的放射性核素导向肿瘤组织所在的部位，从而达到定向治疗的目的，其疗效较好，并且毒副反应少，目前已经成为一个颇有前景的治疗策略。

综上所述，胃神经内分泌肿瘤在近十年来发病率和患病率较前有所提高，但随着各种科学检查技术的不断完善,我们对胃神经内分泌肿瘤的认识水平也不断提高,越来越多的患者被早期诊断，并且可以在发生转移前得到适当的治疗。新的治疗方法不断的产生,治疗效果也较前有所提高，有越来越多的患者受益。与此同时随着我们对胃神经内分泌的诊断和治疗不断深入及了解，相信不久的将来，在胃神经内分泌的诊断和治疗上的研究将会有一个更大的飞跃。

参考文献

[1]张茹，钱家鸣.胃肠胰神经内分泌肿瘤药物治疗进展.胃肠病学,2008，13(4):246-248.

[2]应红艳，白春梅等.晚期胃肠胰腺神经内分泌肿瘤靶向治疗进展.癌症进展,2011，9（5）：501-505.