异基因造血干细胞移植与自体造血干细胞移植一线治疗多发性骨髓瘤的 Meta分析

苗家琪 1 姬冉 1 冉学红（通讯作者） 2 孙艳花 2 盛志新 2

1.潍坊医学院内科学教研室，山东 潍坊 261053

2.潍坊市人民医院血液科，山东 潍坊 261041

[摘要] 目的 探讨异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）与自体造血干细胞移植（Auto-SCT）作为多发性骨髓瘤一线治疗的意义。方法 检索Medline、Embase、the Cochrane Library数据库，检索时间从建库至2018年12月，共确定了六个试验，共计1871名受试者。本文采用Review Manager 5.1版软件对随机对照试验进行Meta分析。结果 Allo-SCT组与Auto-SCT组相比，完全反应率（CR）显著增高(RR,1.77 95%CI[1.23,2.55](p=0.002))，但无进展生存期（PFS）(HR 0.82 95%CI[0.64,1.04](p=0.10))和总生存期（OS）(HR 0.91 95%CI[0.67, 1.23](p=0.54))的差异无统计学意义，可能因被相对较高的治疗相关死亡率(TRM)所抵消(RR,3.42 95%CI[2.24,5.23](p<0.001))。结论 综上所述，与Auto-SCT相比，Allo-SCT作为多发性骨髓瘤患者的一线治疗，没有得到明显生存获益。

[关键词] 异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）；自体造血干细胞移植（Auto-SCT）；多发性骨髓瘤（MM）；生存获益

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，发病率为血液系统恶性肿瘤的第二位。MM的主要症状有骨痛、贫血、肾功能下降以及感染等。含新药的诱导化疗联合自体造血干细胞移植（Auto-SCT)已成为65岁以下初治多发性骨髓瘤(MM)的标准一线治疗^[1]，异基因造血干

细胞移植(Allo-SCT)是MM的一种可能治愈方法,与Auto-SCT相比，复发率较低，部分患者可长期无病生存，然而，移植相关死亡率（TRM）达30%~50%限制了其使用^[2]。采用非清髓异基因造血干细胞移植（NST）以减少TRM，重新引起了人们对于Allo-SCT治疗MM的兴趣。几个研究小组采用NST对已完成一次Auto-SCT的MM进行治疗，发现OS及PFS未能明显获益。然而，这些研究可能太小，不足以得出明确结论。因此，我们对已发表的研究进行了Meta分析，以探讨Allo-SCT的意义。

1 方法

1.1 文献检索策略

使用英文检索词为myeloma、autotransplantation、allotransplantation在Medline、Embase、the Cochrane Library的SCI数据库上检索随机对照研究，辅以手工检索和文献追溯，收集Allo-SCT与Auto-SCT一线治疗MM的比较研究。检索时限均从建库至2018年12月。

1.2 纳入标准

如果研究符合以下所有标准，则被纳入Meta分析：(1)这些研究发表截至2018年12月。(2)只对新诊断的多发性骨髓瘤患者进行治疗。(3)研究提供足够信息来计算PFS、OS、CR和TRM。(4)所有纳入试验均进行生物分配，而不是随机化程序。

1.3 结果测定

本次研究的主要结果是PFS和OS，次要结果是CR和TRM。

1.4 统计分析

我们用Cochraneχ²检验（认为在0.10水平显著）测试研究间的异质性，用I²统计量量化其程度。我们使用森林图来显示试验结果。所有Meta分析都是使用Review Manager软件完成的。统计学意义被定义为所有试验的P值均小于0.05。

2 结果

2.1 全面检索Medline、Embase、the Cochrane Library的SCI数据库，共产生939篇文章（关于这方面的研究在2012年后就很难再检索到了），其中六项研究符合预定的纳入标准，共纳入1871例患者。它们的特性见表1。  

表1 纳入研究的特征

作者, 发表时间		例数	年龄	性别 (%)		治疗方案	随访时间	病人选择
				男性	女性
Garban 2006[9]		E:65	54 (36-65)	49.2	50.8	Bu-Fluda-ATG	28个月	高危
		C:219	58 (28-65)	52.1	47.9	Mel 220±anti-IL6	24个月
Bruno 2007 [13] Giaccone 2011 [8]		E:80	54 (34-65)	51.3	48.7	TBI 200cGy	7.1年	无特殊选择
		C:82	54 (33-65)	57.3	42.7	Mel 100 or (140-200)
Rosinol 2008 [12]		E:25	52 ± 8	-	-	Fluda-Mel140	5.2年	未完全缓解
		C:85	52 ± 6	-	-	CVB or Mel 200
Krishnan 2011[11]		E:226	53(29-68)	58.4	41.6	TBI 200cGy	40个月	高危 标危
		C:484	55(22-70)	59.3	40.7	Mel 200
Bjorkstrand 2011[14]		E:108	54(34-66)	60.2	39.8	Fluda-TBI 2Gy	61个月	无特殊选择
		C:249	57(31-69)	58.6	41.4	Mel 200
Lokhorst 2012[10]		E:124	54(32-65)	58.2	41.8	TBI 2Gy	77个月	无特殊选择
		C:124	54(30-65)	67.4	32.6	Mel 200 or maintenace

2.2 如图1所示，在MM的治疗上，Allo-SCT和Auto-SCT相比PFS的差异无统计学意义：PFS的汇总HR为0.82 95%CI[0.64,1.04](p=0.10)。研究之间的异质性高(p=0.002,I²=74%)。同样，图2显示了Allo-SCT和Auto-SCT相比OS的差异无统计学意义：OS的汇总HR为0.91 95%CI[0.67, 1.23](p=0.54)。研究之间的异质性高(p=0.003,I²=72%)。

图1 Allo-SCT与Auto-SCT的PFS比较的Meta分析

图2 Allo-SCT与Auto-SCT的OS比较的Meta分析

2.3 如图3图4所示，与Auto-SCT组相比，Allo-SCT组的CR显著更高(RR,1.77 95%CI[1.23,2.55](p=0.002))，然而并没有转化为生存获益，这是由相对较高的TRM所抵消的(RR,3.42 95%CI[2.24,5.23](p<0.001))。

图3 Allo-SCT与Auto-SCT的CR比较的Meta分析

图4 Allo-SCT与Auto-SCT的TRM比较的Meta分析

3 讨论

多发性骨髓瘤目前认为是不可治愈的疾病。新型靶向药物的应用以及Auto-SCT的发展，使MM的治疗有了较高的有效率。而Allo-SCT具有移植物抗骨髓瘤效应，被认为具有治愈MM的潜力，但由于具有较高的TRM，自临床引入以来一直争论不休。Allo-SCT的优势是移植物没有肿瘤细胞的污染，且具有移植物抗骨髓瘤效应（GVM），提高了患者的缓解深度。非清髓异基因造血干细胞移植（NST）可在维持GVM效应的同时，降低与清髓性Allo-SCT相关的毒性，然而郭智等人的研究表明，NST未能提高OS和PFS，原因可能是目前的NST方案还不足以将TRM降到足够低的水平。

本文对已发表的研究进行了Meta分析，以增加统计数据。我们发现Allo-SCT与Auto-SCT组相比，CR显著更高，而PFS和OS的差异并没有统计学上的显著意义，这是因被相对较高的TRM所抵消。尽管使用了非清髓性预处理方案，由于移植物抗宿主病(GVHD)和感染，自体-异体组与自体-自体组相比，TRM仍然很高。因此，改善Allo-SCT以降低TRM和增强GVM效应，将是未来干细胞移植技术在MM治疗领域的突破所在。

随着新药如来那度胺、硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、daratumumab等的临床应用，MM的治疗取得了突飞猛进的进展，CR显著提高，PFS及OS明显延长^[3]。如将来那度胺添加到供者淋巴细胞输注（DLI）中可以改善减低强度预处理患者的抗骨髓瘤效应，此外，研究显示，在Allo-SCT时给予硼替佐米可以抑制急性GVHD，同时可以保持GVM效应^[4]。目前含新药的诱导化疗联合造血干细胞移植已成为65岁以下初治MM患者的标准治疗方案，加上移植后新药的维持治疗，使MM患者的疗效得到进一步提高^[5]。然而Auto-SCT与Allo-SCT的选择问题上，目前尚无统一定论，需要根据患者的具体情况，如年龄、有无合适供着、是否具有遗传学高危因素等综合分析后作出最佳选择。

本文数据有助于更好地理解Allo-SCT作为MM患者一线治疗的意义。我们发现，与Auto-SCT相比，Allo-SCT的患者并没有得到明显生存获益。MM患者选择何种移植方式作为一线治疗，目前相关研究少，尚需大量临床研究进行深入分析，但无论如何都不应该一概而论，需要根据患者的具体情况来作出最明智最有利的选择。

参考文献

1.Garban F, Attal M, Michallet M, et al. Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autologous stem cell transplantation (IFM99-04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma[J]. Blood, 2006, 107(9): 3474-3480.

2.Benedetto Bruno, M.D., Ph.D., et al. A Comparison of Allografting with Autografting for Newly Diagnosed Myeloma[J]. Blood, 2007, 13(11): 7024-7031.

3.Giaccone L, Storer B, Patriarca F, et al. Long-term follow-up of a comparison of nonmyeloablative allografting with autografting for newly diagnosed myeloma[J]. Blood, 2011, 117(24): 6721-6727.

4.Bo Bjorkstrand, Simona Iacobelli, Ute Hegenbart, et al. Tandem Autologous/Reduced-Intensity Conditioning Allogeneic Stem-Cell Transplantation Versus Autologous Transplantation in Myeloma: Long-Term Follow-Up[J]. Blood, 2011, 11(9): 635-642.

5.Lokhorst HM, van der Holt B, Cornelissen JJ, et al. Donor versus no-donor comparison of newly diagnosed myeloma patients included in the HOVON-50 multiple myeloma study[J]. Blood, 2012, 119(26): 6219-6225.

本文受潍坊市科技局发展项目(编号：2018YX049)资助

作者简介：苗家琪( 1993年 ～) ，女，山东潍坊人，在读硕士研究生。主要研究方向:多发性骨髓瘤的疾病特点与治疗。

通讯作者：冉学红，女，主任医师。